基本信息
西司他丁，英文名稱(chēng)：Cilastatin，CAS號(hào)：82009-34-5，分子式：C16H26N2O5S，分子量：358.45，EINECS號(hào)：279-875-8，熔點(diǎn)：156-158°C，沸點(diǎn)：655.5±55.0°C(Predicted)，密度：1.275±0.06 g/cm3(Predicted)，白色到淺棕色固體，應(yīng)存放于陰暗處，密封干燥-20℃下冷藏。
背景技術(shù)
西司他丁的化學(xué)名(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[(1S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸，分子式為C16H26N2O5S，分子量為358.45。西司他丁是DHP-I抑制劑，其本身無(wú)抗菌作用，但在體內(nèi)可抑制腎細(xì)胞分泌的脫氫肽酶，使亞胺培南免受水解破壞。用于各類(lèi)敏感菌所致的感染。
亞胺培南西司他丁對(duì)治療重癥下呼吸道感染臨床有效率達(dá)93.0%；治療癌癥患者并發(fā)重癥感染總有效率達(dá)75.41%。適用于多種病原體所致及需氧/厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療。適用于由敏感細(xì)菌所引起的下列感染：腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎嚴(yán)重肺部或血液感染病人，致病菌不詳?shù)牟∪?如ICU病人)，高度耐藥致病菌感染可能性的病人(指住院超過(guò)5-7天)，其他原因已接受過(guò)抗生素治療的病人。西司他丁還可阻止亞胺培南進(jìn)入腎小管上皮組織，減輕其腎毒性。但對(duì)亞胺培南的其它藥動(dòng)學(xué)過(guò)程無(wú)影響。目前我們生產(chǎn)的西司他丁酸是西司他丁鈉的中間體，西司他丁酸的質(zhì)量好壞直接影響西司他丁鈉的療效和原料成本。
合成方法
步：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在10-25℃中投入19.45g鎂片，96m1四氫呋喃，加入1%1,2-二溴乙烷活化鎂片，攪拌30分鐘，然后滴加103.39g 1-溴-5-氯戊烷，記時(shí)至少1小時(shí)，在25℃攪拌2小時(shí)；產(chǎn)生格氏試劑1-溴化鎂-5-氯戊烷的四氫呋喃溶液；
第二步：當(dāng)鎂片完全溶解在溶液中后，用鹽水將反應(yīng)液冷卻到-15℃，將反應(yīng)液加到233.82g草酸二乙酯和186ml四氫呋喃中；維持溫度在-20-0℃，并攪拌1-2小時(shí)；HPLC、TLC或GC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，溫度低于25℃下慢慢加入3N鹽酸200ml到反應(yīng)液中，再加入400ml乙酸乙酯，分層，有機(jī)層用50g硫酸鈉干燥并過(guò)濾，真空下蒸出溶劑得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
第三步：在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺100g(0.884mol)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯(1.306mol)和1.5g對(duì)甲基苯磺酸(7.9mmol)，加熱回流18-25小時(shí)，冷卻到0-15℃加入含有140g氫氧化鈉(3.5mol)和500ml水的混合液，在20-35℃下繼續(xù)攪拌8小時(shí)，直到酯層消失；分離甲苯，水層用甲苯洗滌，用6N鹽酸調(diào)節(jié)水層PH到4.0-4.5，并用1000ml甲苯提?。缓?-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基環(huán)丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯層用1000ml水洗滌，分層，在此反應(yīng)液中，異構(gòu)體比例為Z:E=90:10%；上述步驟得到的甲苯層用1000ml濃鹽酸在25-30℃攪拌3-6小時(shí)直到E異構(gòu)體消失，甲苯層用1000ml水和1000ml鹽水洗滌，200克硫酸鈉干燥后，減壓下體積濃縮到50%；在50℃下加入1000mL混合試劑(正己烷/二異丙醚=1/3)，慢慢冷卻到0-5℃，過(guò)濾并用200ml 正己烷洗滌，即得Z-7-氯-2[[(1S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷]甲酰胺]-2-庚烯酸；
第四步：將90g氫氧化鈉(2.25mol)溶解在1000ml純水中，加入L-半胱氨酸鹽酸鹽水合物96g(0.55mol)和136克Z-7 -氯-2[[(1S)甲酰胺-2,2-二甲基環(huán)丙烷]]-2-庚烯酸(0.5mol)在20-35℃攪拌直到Z-7-氯-2[[(1S)甲酰胺-2,2-二甲基環(huán)丙烷]]-2-庚烯酸消失；反應(yīng)完成后用500ml二氯甲烷洗滌，分離水層，14克活性炭脫色20-40分鐘后過(guò)濾，濾液加入1000ml純水，用3N鹽酸調(diào)節(jié)PH到2.5-4，室溫下攪拌24小時(shí)；過(guò)濾并用200ml純水和500ml丙酮各洗滌一次，得到西司他丁。
參考文獻(xiàn)
［1］江西金頓香料有限公司. 一種西司他丁酸的制備方法:CN201210420292.5[P]. 2013-01-16.