生物醫(yī)學(xué)的全球大爆發(fā)大打破了許多稱之為“絕癥”的無藥可醫(yī)的局面。吡非尼酮的誕生正是這一爆發(fā)時代的代表性產(chǎn)物之一，是最新2015年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本胸科協(xié)會/拉丁美洲胸科協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化臨床治療實踐指南》中推薦級別最高(條件推薦)的兩大藥物之一，也是全球個獲批用于特發(fā)性肺纖維化(IPF)的治療藥物。吡非尼酮是一種具有抗纖維化、抗氧化、抗炎作用的小分子化合物，可通過多個途徑全面干預(yù)IPF的病程進展。吡非尼酮的出現(xiàn)成功地扭轉(zhuǎn)了醫(yī)學(xué)界對這一類腫瘤性疾病一籌莫展的態(tài)勢，也為籠罩在IPF陰霾里的無數(shù)患者帶來了新生的希望。
一、吡非尼酮
吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，最初是作為抗蠕蟲藥和解熱劑開發(fā)。吡非尼酮首次于1999年被Raghu G等人證實具對IPF患者具有一定治療效果。隨后，多項相關(guān)研究報道了吡非尼酮可改善IPF 患者肺功能、無進展生存期(PFS)和六分鐘步行距離(6MWD)。吡非尼酮治療IPF的機制目前尚未完全闡明，但根據(jù)目前的研究，可將其抗纖維化機制歸納為以下三方面：
1. 抗纖維化：吡非尼酮抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)基因的過度表達，減少TGF-β1的合成，減少血小板衍化生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)的合成，從而抑制成纖維細胞的增殖和膠原的合成，起到抗纖維化的作用。
2. 抗炎：吡非尼酮可抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-1b(IL-1b)和其他炎癥因子的合成、釋放及受體傳遞，從而減輕炎癥。
3. 抗氧化：吡非尼酮還是一種強有力的羥自由基的清除劑，通過清除活性氧(ROS)抑制脂質(zhì)過氧化物和減少組織正常結(jié)構(gòu)的破壞，從而起到抗氧化作用。
二、吡非尼酮在IPF治療中的地位
吡非尼酮首次于2008年在日本被批準用于IPF的治療，之后于2011年在歐盟成為種獲得批準用于成人輕至中度IPF的治療藥物，2014年10月在美國成為FDA批準用于IPF治療的推薦級別最高的兩大藥物之一。
吡非尼酮批準用于IPF的治療主要是基于多項III期臨床試驗，其中最具代表性的包括CAPACITY004試驗[4]和ASCEND試驗。
CAPACITY 004為一項國際性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，旨在評估吡非尼酮對輕、中度IPF的治療療效。結(jié)果顯示，治療72周后吡非尼酮2403 mg/天組FVC(用力肺活量)%下降值顯著低于安慰劑組(p<0.001)，1197mg/d組的結(jié)果處于2403mg/d組和安慰劑組之間。結(jié)果表明，吡非尼酮可減緩FVC的下降，減少6MWT距離下降，提高無進展生存期，減少IPF進展風(fēng)險，降低死亡率。
ASCEND試驗是基于美國FDA要求所開展的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在進一步評估吡非尼酮對輕-中度IPF的療效和安全性。結(jié)果顯示，較安慰劑組而言，吡非尼酮治療組中IPF患者的FVC下降率≥10%的發(fā)生率減少了47.9%(p<0.001)，吡非尼酮治療可使IPF患者6分鐘步行試驗距離不減少(p=0.04)，且還延長了其無進展生存期(p<0.001)。基于上述研究，美國FDA于2014年10月批準了吡非尼酮治療IPF。
在CAPACITY和ASCEND試驗中報道的最常見的不良反應(yīng)與胃腸道和皮膚相關(guān)。吡非尼酮的胃腸道不良事件有惡心、腹瀉、消化不良、厭食;皮膚事件有皮疹、光敏性，但均為輕中度可逆的，且在隨后的開放性持續(xù)開放標簽、長期后續(xù)隨訪的RECAP研究[6]中進一步得到了證實。因此，吡非尼酮是治療IPF的一種安全性和耐受性良好的藥物。
此外，在2015年美國胸科協(xié)會關(guān)于吡非尼酮的大會中，眾多著名專家也對吡非尼酮治療IPF的療效給予了充分肯定，并建議及早服用。其中加州大學(xué)舊金山分校的King教授總結(jié)了近年的PANTHER、PANTHER-NAC、INPULSIS、ASCEND等研究，指出吡非尼酮能延緩輕中度患者病情進展，建議及早服用。意大利都靈大學(xué)的Albera教授從CAPACITY及ASCEND試驗中中挑選病例進行12個月延長治療，得出：吡非尼酮能使早期及進展期的IPF患者獲益。美國Inova Fairfax 醫(yī)院的Nathan博士對CAPACITY及ASCEND試驗中符合吡非尼酮治療3~6個月后FVC下降大于10%的IPF患者進一步分析后，提出：繼續(xù)給予吡非尼酮治療能減少進一步FVC下降及死亡比例;對于吡非尼酮治療初期疾病仍進展的患者，繼續(xù)治療仍能獲益。
鑒于以上等研究及綜合分析，西班牙、德國、丹麥、澳大利亞、瑞典及愛爾蘭等國家，已于近期將吡非尼酮作為FVC%預(yù)計值>50%的輕中度IPF患者一線治療。吡非尼酮治療IPF的推薦等級，在各個指南中也隨著臨床循證研究的不斷增多而發(fā)生了改變，由最初弱推薦或有條件不推薦修訂為了條件推薦，如在《2013年英國NICE IPF指南》、《2013法國IPF實用指南》和《2015年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本胸科協(xié)會/拉丁美洲胸科協(xié)會的IPF指南》中均已將其修訂為了條件推薦。吡非尼酮治療IPF目前已得到國際專家的一致認可與推薦，且也已成為目前治療IPF的中堅力量。