氯代氨基吡啶類化合物是一種重要的“三藥”中間體，主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等重要的化工產(chǎn)品合成。例如，3-氨-2-氯基吡啶及其衍生物是抗?jié)兯?哌侖西平的重要中間體，4-氨基-2-氯吡啶可用于合成植物生長調(diào)節(jié)劑KT-30，2-氨基-5-氯吡啶經(jīng)氟化后可用于制備新喹諾酮DW-116等重要藥物。同時，由于吡啶類殺蟲劑具有高效低毒、環(huán)境中易分解等優(yōu)點(diǎn)，在農(nóng)藥合成中具有廣泛的應(yīng)用前景。
由于氨基吡啶來源相對豐富，直接氯化是氯代氨基吡啶的常見合成工藝。為了抑制2-氨基-3,5-二氯吡啶等多氯氨基吡啶副產(chǎn)物生成，US 3985759提供一種強(qiáng)酸介質(zhì)中利用Cl2直接氯化制備2-氨基-5-氯吡啶的合成方法。
制備方法
其中，濃硫酸介質(zhì)中產(chǎn)物收率最高可達(dá)86.8％。然而，該方法使用濃硫酸、濃鹽酸、冰醋酸等強(qiáng)酸(2-氨基吡啶10倍當(dāng)量)介質(zhì)，產(chǎn)物分離過程中需要大量的堿中和，并嚴(yán)重的污染問題。在氨基氯代吡啶中間體合成中，CN101302190提出在濃鹽酸介質(zhì)中以Fe2+或Fe3+催化，可以利用氯氣對氨基吡啶進(jìn)行氯化。以3-氨基-2-氯-吡啶或2-氨基-5-氯吡啶為主的氯化氨基吡啶產(chǎn)物收率為60-80％。由于直接以Cl2為氯化劑的氨基吡啶氯化反應(yīng)需要強(qiáng)酸介質(zhì)、酸堿消耗量大、污染嚴(yán)重。同時，直接氯化尾氣回收困難，存在嚴(yán)重的安全和環(huán)境問題。以鹽酸為氯源，通過加入H2O2等氧化劑將Cl—氧化為Cl2，可以實(shí)現(xiàn)氨基吡啶氯化制備相應(yīng)的氨基吡啶氯化物。
CN 100357272提供了一種以鹽酸和過氧化氫為氯化劑，由3-氨基吡啶氯化制備3-氨基-2-氯吡啶中間體的合成方法，產(chǎn)物收率可達(dá)70％。該方法不直接使用氯氣、不需要催化劑，具有成本較低、操作安全簡便、環(huán)境污染小等優(yōu)點(diǎn)，但是3-氨基-2,6-二氯吡啶等多氯氨基吡啶副產(chǎn)物較多，分離難度大。
次氯酸鈉是一種常見的強(qiáng)氧化劑，可以與鹽酸反應(yīng)生成Cl2，含氯尾氣吸收產(chǎn)生的次氯酸鈉溶液是廉價次氯酸鈉的重要來源之一。以次氯酸鈉代替雙氧水作氧化劑，利用鹽酸對氨基吡啶氯化制備氯化氨基吡啶，可降低氨基吡啶氯化成本，實(shí)現(xiàn)次氯酸鈉資源的有效利用。
制備方法的優(yōu)化
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：以次氯酸鈉和鹽酸溶液組合物作氯化劑，提供一種成本低、污染小、操作簡便的氯代氨基吡啶制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種2-氨基-5-氯吡啶的制備方法，包括以下步驟：
1)氯化反應(yīng)：以2-氨基吡啶為原料，控制溫度10℃，加入NaClO溶液。攪拌均勻后，緩慢滴加一定量的濃鹽酸。恒溫10℃反應(yīng)2h后升溫至25℃繼續(xù)反應(yīng)4h。
2)分離：以NaOH溶液調(diào)節(jié)上述反應(yīng)溶液至pH>8，過濾分離，去離子水洗滌，并以二氯乙烷溶劑萃取濾液和洗滌液，回收2-氨基吡啶及其氯化物。上述過濾所得固體沉淀及二氯乙烷萃取物混合，以一定濃度鹽酸溶解、過濾。濾液以NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH＝4后，以二氯乙烷溶劑萃取，分離出以2-氯-5-氨基吡啶產(chǎn)物。
步驟1)中次氯酸鈉溶液質(zhì)量濃度8～13％，次氯酸鈉的物質(zhì)的量為2-氨基吡啶的1～3倍；濃鹽酸質(zhì)量濃度為25～36％，濃鹽酸的物質(zhì)的量為2-氨基吡啶的3～6倍。
步驟2)中所用NaOH溶液摩爾濃度為3-5mol/L；鹽酸溶液質(zhì)量濃度為10％。
本合成方法的原理：在次氯酸鹽溶液中，緩慢滴加鹽酸，可以逐漸反應(yīng)生成活性氯或Cl2，從而實(shí)現(xiàn)對2-氨基吡啶氯化，并有利于控制氯化深度，抑制2-氨基吡啶多氯化物生成。同時，利用稀鹽酸溶液溶解產(chǎn)物可以除去2-氨基吡啶多氯化物，進(jìn)一步調(diào)節(jié)pH值可以分離去除未反應(yīng)的2-氨基吡啶，獲得以2-氨基-5-氯吡啶產(chǎn)物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：
1.提供了一種2-氨基-5-氯吡啶氯化物的制備方法，2-氨基-5-氯吡啶收率達(dá)到72％。
2.本發(fā)明以次氯酸鈉溶液代替雙氧水等作氧化劑，可以實(shí)現(xiàn)資源綜合利用，成本低。
3.本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，避免直接使用氯氣，安全性高，污染小。