異丙基氯化鎂-氯化鋰一種過渡型格氏試劑，能廣泛應用于通過常規(guī)(RX+MgR MgX)方法無法獲得的格氏試劑的制備上。具有較為廣闊的市場應用空間：醫(yī)藥中間體、食品、農(nóng)業(yè)農(nóng)藥、生活日化等。^[1]

背景

LiCl在鹵素-鎂交換反應中的應用

格氏試劑是由法國化學家格林尼亞于1900年所發(fā)現(xiàn)，因此又被稱為“格林尼亞試劑”。由于格氏試劑具有合成原料經(jīng)濟易得、參與反應活性高等特點，格式試劑成為有機合成中常用的有機金屬試劑，在藥物或者藥物中間體的合成中得到廣泛應用。由于格氏試劑的高活性，傳統(tǒng)的合成格氏試劑的方法在制備含多官能團的格氏試劑時往往會遇到各種局限。格氏試劑的反應性能在很大程度上依賴于反應溫度：只有活潑的親電試劑，如醛和大多數(shù)酮可以和格氏試劑在0℃以下發(fā)生反應。如果能在較低溫度實現(xiàn)格氏試劑的合成，那么解決格氏試劑和各類官能團的兼容問題就成為了可能。德國慕尼黑工業(yè)大學的Knochel等小組以LiCl作為促進劑，開創(chuàng)性地實現(xiàn)了含多官能團格氏試劑及其它有機金屬試劑的合成(Scheme2)。根據(jù)各類反應條件和底物官能團兼容性的要求，通過選用合適的格氏試劑制備方法，合成了一系列含多官能團的格氏試劑，極大拓展了格氏反應的應用范圍由于Knochel小組在格氏試劑合成與應用方面的杰出貢獻，通常將含LiCl的格氏試劑稱之為Konchel型格氏試劑(Knochel-Type Grignard Reagent)或 TurboGrignard Re-agent。^[2-3]

早在1931年，Prévost就運用溴-鎂交換反應，通過乙基溴化鎂和肉桂基溴反應，以14%的產(chǎn)率合成了肉桂基溴化鎂(Eq. 1).之后雖有類似的零星報道，但一直都沒有得到系統(tǒng)研究。1998年，Knochel小組首次報道了低溫反應條件下，異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)、異丙基溴化鎂(i-PrMgBr)、二異丙基鎂(i-Pr2Mg)和苯基氯化鎂(PhMgCl)是適用于鹵素-鎂交換反應的幾種有機鎂試劑。運用溴-鎂、碘-鎂交換反應，一系列含多官能團的芳香類、芳香雜環(huán)類、烯基、烷基等格氏試劑得以高效合成(Scheme 3)，豐富了格氏試劑的種類和運用。

2004年，Knochel小組在Li(acac)可以加快I/Zn交換反應的研究基礎上，系統(tǒng)地研究了各類鋰鹽對Br/Mg交換反應速率的影響。研究結(jié)果表明：LiCl可以最為有效地加快Br/Mg 交換反應速度。如Scheme 4所示，運用高活性的異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)和富電子的對甲氧基溴苯進行BrMg交換反應時，反應速度很慢。當加入當量的LiCl作為添加劑時，在相同的反應溫度和時間下，反應轉(zhuǎn)化率可以從18%上升到84%。

LiCI的作用機理

在過去的時間里，圍繞LiCl在含多官能團格氏試劑的合成與應用的工作層出不窮，但有關LiCl在格氏反應中的作用機制，則報道很少。在鹵素-鎂交換反應中，由于LiCl的存在被認為可以破壞格氏交換試劑(i-PrMgCI)的聚集，從而加快格氏交換反應(Scheme25)在鎂和鹵代烴的直接氧化插入反應中，LiCl的存在可以增加生成格氏試劑的溶解度，從而保持鎂金屬表面的光潔度，確保氧化插入反應的持續(xù)進行。^[3]

應用

Knochel-Hauser堿的制備

2006年，Knochel小組改進了Hauser堿(R2NMgBr)，他們將i-PrMgCl?LiCl和二異丙胺或2,2',6,6'-四甲基哌啶反應制備了新型的胺基鎂鋰混合物，統(tǒng)稱為Knochel-Hauser堿。和Hauser堿相比，由于LiCl的存在，胺基鎂的溶解性大大提高，從而有效地提高了胺基鎂的動力學堿性；此外，胺基鎂的熱溫度性也有所提高，而且參與反應時只要和底物的當量相同即可(Scheme 11)。^[3]

四環(huán)生物堿(-)- acutumine 的全合成

2009年，Castle小組報道了四環(huán)生物堿(-)- acutumine的全合成。其中自由基的共軛加成-烯醇離子的羥基化串聯(lián)反應是苯并環(huán)戊烷結(jié)構構建的關鍵策略。在合成串聯(lián)反應前體時，Castle小組利用i-PrMgCl?LiCl為交換試劑，通過I/Mg交換反應制得了烯基格氏試劑，進而和Weinreb 酰胺反應以優(yōu)秀的產(chǎn)率合成了目標α,β-不飽和酮(Scheme 39)。^[3]

瑞德西韋的合成

吉利德（Gilead）的抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir，Veklury）在經(jīng)過僅一天的審查后，于5月1日被FDA批準用于應急治療2019新冠疾?。–OVID-19）。

吉利德的瑞德西韋第二代合成中步用碘代的氨基吡咯并三嗪2被兩個三甲基硅烷基保護后，采用Knochel于2004年發(fā)明的“turbo格氏試劑”（異丙基氯化鎂-氯化鋰絡合物）完成鹵素-金屬交換。將所得有機金屬中間體溶液冷卻后，加入到內(nèi)酯3的冷溶液中，隨后在用弱酸性水溶液淬滅反應時脫除雙三甲基硅保護后得到3。^[4]

制備工藝^[1]

先按制備格利雅試劑的常規(guī)方法，將Mg、特殊溶劑加到反應瓶中，滴加2-氯內(nèi)烷，當反應液達到1.6M時停止滴加。繼續(xù)攪拌30分鐘，反應液濃度會到1.8M，取100ml上述反應液，往里加0.76g無水LiCI，在室溫下攪拌兩小時，LiCl固體消失，即得成品。

固定床反應制備

在反應器內(nèi)裝入一定數(shù)量的鎂屑，配制好的2-氯丙烷和溶劑A和四氫呋喃混合液作為流動相，流體平行流過床層均勻連續(xù)通過鎂屑，與鎂屑發(fā)生放熱反應，以液相流動代替攪拌。通過計算流出產(chǎn)品消耗的鎂屑及時間向反應器中補充鎂屑。反應熱量通過循環(huán)冷卻水帶出，以保持系統(tǒng)溫度在50±5℃。2-氯丙烷通過裝有鎂屑的固定床反應器的時間為60分鐘，反應液通過裝有LiCl的固定床反應器停留時間為2小時，Li含量與Mg含量比為0.95:1，得到合格的異丙基氯化鎂-氯化鋰。

參考文獻

[1]曹放鳴. 固定床連續(xù)生產(chǎn)高濃度異丙基氯化鎂-氯化鋰技術. 湖南省, 新化縣諾威化工有限責任公司, 2010-04-01.

[2]王健,李曉朋,張京娜. 等. 原子吸收分光光度法對Turbo格氏試劑中的鋰質(zhì)量濃度進行測定[J]. 遼寧化工, 2022, 51(1): 139-141145.

[3]劉雨燕,方燁汶,張莉. 等. LiCl促進的多官能團格氏試劑的制備及應用研究進展[J]. 有機化學, 2014, 0(8): 1523-1541.

[4] Warren, T. K., Jordan, R., Lo, M. K., Ray, A. S., Mackman, R. L., Soloveva, V., & Bavari, S. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature, 2016, 531(7594), 381-385.