簡介

吡啶類化合物是重要的醫(yī)藥中間體，可作為螺環(huán)酰胺類等藥物的合成原料。其中，5-溴-2-氯-3-硝基吡啶類化合物是近年來發(fā)現(xiàn)的較好的中間體。利用其可以在溫和的條件下實現(xiàn)吡啶環(huán)與其他芳雜環(huán)的對接。因此，5-溴-2-氯-3-硝基吡啶作為化工中間體產(chǎn)品的市場需求量極為巨大，市場前景廣闊。

合成

圖1 5-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成路線[1]。

方法一：將5-溴-3-硝基吡啶-2（1H）-酮（步驟A，7.2克，32.9毫摩爾）、磷酰氯（72毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（7.2毫升）的混合物在回流下攪拌2小時。除去溶劑后，將殘余物溶于水（100毫升）和乙酸乙酯（30毫升）中，分離溶液，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到淡黃色固體的標題化合物5-溴-2-氯-3-硝基吡啶（6.97g，89%）。1H-NMR（CDCl3）δ：8.70（d，J=1.7 Hz，1H），8.37（d，J=1.7 Hz、1H）。合成路線如圖1所示。

方法二：在冰浴冷卻下攪拌5-溴吡啶-2-醇（I-99，Aldrich，WI；53g，0.30mol）的濃H2SO4（250mL）混合物，并向混合物中緩慢加入濃HNO3（105mL）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后倒入冰上并再攪拌30分鐘。過濾出黃色沉淀物，用于下一步驟，無需進一步純化（45g，68%）。MS（ESI）：m/z 220（m+1）+。然后向5-溴吡啶-2（1H）-酮（Aldrich，10 g，57.5 mmol）在硫酸（60 mL）中的溶液中添加0°C下的硝酸（60-61%，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，20 mL）。將混合物加熱至室溫并攪拌4.5小時。將混合物倒入冰水中，通過過濾收集所得沉淀物。用水洗滌固體并真空干燥，得到標題化合物5-溴-2-氯-3-硝基吡啶（7.2g，57%），為黃色固體。1H-NMR（CDCl3）δ:13.21（br，1H），8.55（d，J=2.6 Hz，1H。合成路線如圖1所示。

圖2 5-溴-2-氯-3-硝基吡啶的合成路線[2]。

將5-溴-3-硝基吡啶-2（1H）-酮（步驟A，2.5 g，10.4 mmol）、磷酰氯（25 mL）和N，N-二甲基甲酰胺（2.5 mL）的混合物在回流下攪拌3小時。除去溶劑后，將殘余物在0℃下溶于水（20 mL）和二乙醚（20 mL。并分離溶液。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到淡黃色固體的標題化合物（2.5g，89%）。得到標題化合物5-溴-2-氯-3-硝基吡啶，產(chǎn)率2.5g，89%1H-NMR（CDCl3）δ：8.70（d，J=1.7Hz，1H），8.37（d，J=1.7Hz、1H）。合成路線如圖2所示。

參考文獻

[1] Chytil, Milan; et al. Preparation of diazepinobenzimidazole derivatives as histamine H3 inverse agonists and antagonists. United States, US20100204214 A1 2010-08-12.

[2] Kato, Tomoki; et al. Preparation of sulfonyl benzimidazole derivatives for the treatment of diseases mediated by cannabinoid 2 receptor activity. World Intellectual Property Organization, WO2007102059 A1 2007-09-13.