背景及概述[1][2]
含氮雜環(huán)高哌嗪又名1,4-二氮環(huán)庚烷，是藥物合成的重要中間體，所含的雙氮原子能夠與許多有機(jī)化合物反應(yīng)。高哌嗪可用于合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。據(jù)Armiger H等人報(bào)道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強(qiáng)。Ziegler等對(duì)藥物活性與結(jié)構(gòu)的相關(guān)性研究表明，高哌嗪基團(tuán)的存在使相關(guān)藥物的活性顯著提高，因而對(duì)高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。
應(yīng)用[1]
高哌嗪及其衍生物是重要的醫(yī)藥中間體和精細(xì)化工原料，應(yīng)用范圍廣泛。
1、高哌嗪作為醫(yī)藥中間體，可用以合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。西藥以高哌嗪為原料修飾的喹啉及異喹啉衍生物、喹諾酮衍生物、噻唑烷羥酸酰胺衍生物等藥物，或用于合成的噠嗪胺、含硝酰基的芐胺衍生物、水溶性唑類等的藥物，對(duì)治療心血管疾病、間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎特別是對(duì)AIDS患者的間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎、哮喘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括抑郁癥和焦慮癥等表現(xiàn)出良好的療效。
如1-(5-異喹啉磺?；?高哌嗪鹽酸鹽，別名Fasudil，HA1077可以有效治療慢性心絞病、白癜風(fēng)、抑郁癥、焦慮癥、腦血管痙攣及腦血管痙攣引起的大腦局部缺血等癥狀。據(jù)ARMIGER H等人的報(bào)道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強(qiáng)。Ziegler等對(duì)藥物活性與結(jié)構(gòu)的相關(guān)性研究表明，高哌嗪基團(tuán)的存在使相關(guān)藥物的活性顯著提高，因而對(duì)高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。
制備 [2]
現(xiàn)有高哌嗪的制備方法，主要有以下幾條路線：
1．用N-(2-氰乙基)乙二胺為原料（J. Org. Chem. 26, 1961, 131-134） ，以Girdler G-49A為催化劑，在氫氣加壓下，加氫環(huán)合反應(yīng)生成高哌嗪，反應(yīng)時(shí)間1.5小時(shí)，高哌嗪收率32.4%。
該工藝的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)路線短，但是由于壓力高，介質(zhì)為易爆氣體，比較危險(xiǎn)，操作不易控制，產(chǎn)率比較低。
2．以N-（β-羥基）-1,3-丙二胺為原料，在高溫高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行，催化劑為Cu-Cr-Ba-Al2O3，原料轉(zhuǎn)化率93.2%，高哌嗪收率90%。
該反應(yīng)副產(chǎn)物少，高哌嗪收率高，但是反應(yīng)條件苛刻，催化劑不易制備，采用該工藝的日本專利較多。我國天津大學(xué)化工學(xué)院開發(fā)了該工藝，高哌嗪的環(huán)合作用的選擇性接近95%，高哌嗪最終收率90%以上。
3.以易得的乙二胺為原料，經(jīng)磺?；?，環(huán)化，脫磺酰化3步反應(yīng)合成高哌嗪，總收率可達(dá)78%。
該合成方法中，步在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，產(chǎn)物收率86%。第二步環(huán)化反應(yīng)中采用NaH/DMF體系，加入了相轉(zhuǎn)移催化劑，可在較為溫和的條件下完成環(huán)化反應(yīng)，粗品可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；最后在HBr/HOAc/PhOH反應(yīng)條件下脫磺?；?，收率可以達(dá)到91%；這條路線原料易得，操作簡(jiǎn)單，收率較高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路線；但是原料和溶劑成本較高，對(duì)回收要求很高，價(jià)格優(yōu)勢(shì)不明顯。
4.以1,3-丙二胺和乙二醇為原料（JP2006306790），高壓加氫反應(yīng)，反應(yīng)收率23.5%。
該路線原料簡(jiǎn)單易得，但是反應(yīng)溫度高達(dá)150～400℃，工藝復(fù)雜，收率只有21%。
主要參考資料
[1] 楊玉芬, 崔建蘭, 要曉麗, & 張永暉. (2011). 高哌嗪及其衍生物的合成研究進(jìn)展. 當(dāng)代化工研究(7), 38-40.
[2] 蔡留青. (2009). 高哌嗪的合成及工藝改進(jìn). (Doctoral dissertation, 中北大學(xué)).
[3] 王道林, 錢建華, 劉琳, & 邢錦娟. (2006). 高哌嗪的新合成法. 化學(xué)試劑, 28(5), 311-312.