背景及概述

3-溴-2-氰基吡啶是一個重要的中間體，廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)、有機合成及材料化學(xué)等領(lǐng)域。3-溴-2-氰基吡啶英文名稱：3-Bromo-2-cyanopyridine，CAS號：55758-02-6，分子式：C6H3BrN2，分子量：183.01。

制備

3-溴-2-氰基吡啶的合成路線報道較多，但國內(nèi)無相關(guān)報道。就合成路線分析，目前文獻報道的方法大多數(shù)以2，3-二溴吡啶為起始原料，其合成的方法主要有兩種。一是以金屬氰化物（氰化亞銅、氰化納、氰化鋅等）為氰基化試劑直接反應(yīng)得到3-溴-2-氰基吡啶；二是在超低溫條件下（-78℃），2，3-二溴吡啶先與正丁基鋰進行Li-Br反應(yīng)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或叔丁基異氰酸酯反應(yīng)得到相應(yīng)的醛或酰胺，再經(jīng)過縮合反應(yīng)得到3-溴-2-氰基吡啶。種方法直接，但是金屬氰化物有著很強的毒性，對人體和環(huán)境危害大，對生產(chǎn)設(shè)備、操作以及后處理要求高，而且反應(yīng)過程中會有二氰基取代的副產(chǎn)物產(chǎn)生，增加了純化的難度。第二種方法在超低溫條件下，且在很稀的反應(yīng)濃度下［m（底物）∶v（溶劑）=1g∶50mL］進行Li-Br交換反應(yīng)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)[1]。筆者以2-氨基-3-溴吡啶為原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成了3-溴-2-氰基吡啶。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 3-溴-2-氰基吡啶的合成反應(yīng)式

實驗操作：

3-溴-2-碘吡啶（3）的合成

將60.0g（346.8mmol）2-氨基-3-溴吡啶、13.2g（691.0mmol）碘化亞銅、104.0g（693.0mmol）碘化鈉、44.0g（173.2mmol）碘分別加入到420mL乙二醇二甲醚中，將反應(yīng)液加熱至60~70℃，緩慢滴加102.0g（870.7mmol）亞硝酸異戊酯。滴畢后繼續(xù)保溫反應(yīng)，待反應(yīng)無氣體冒出后再繼續(xù)反應(yīng)1h。取樣檢測，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液降溫至0~5℃，并緩慢滴加到飽和的亞硫酸鈉水溶液中淬滅。加完后往反應(yīng)液中加入硅藻土，攪拌10min，過濾。濾液加甲基叔丁基醚萃取，分出有機相，水相用甲基叔丁基醚反萃2次，合并有機相。有機相用飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。有機相過濾，濃縮得粗品。加入60mL石油醚打漿1h，過濾，真空干燥得59.0g3，收率60%。

3-溴-2-吡啶甲醛肟（2）的合成

將30.0g（105.7mmol）3溶于180mL無水四氫呋喃中，氮氣保護下，反應(yīng)液降溫至-10℃。緩慢滴加異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液（137mL，1mol／L四氫呋喃溶液）。滴加完畢后，保溫反應(yīng)1h。TLC檢測，反應(yīng)結(jié)束，在-10℃下緩慢滴加11.6g（158.9mmol）N，N-二甲基甲酰胺。滴加完畢后，將反應(yīng)液升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)1h。TLC檢測，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液用冰水浴冷卻，緩慢滴加到15%鹽酸羥胺的水溶液中（200g）。滴加完后，室溫攪拌1h。液相檢測，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液減壓脫溶，除去四氫呋喃后加入400mL水，并將反應(yīng)液冷卻至0~5℃，繼續(xù)攪拌1h。過濾，濾餅用清水漂洗，真空干燥得17.8g2，收率83.8%。

3-溴-2-氰基吡啶（1）的合成

將17.8g（88.5mmol）2溶于89mL二氯甲烷中，加入28.0g（354.0mmol）吡啶，在氮氣保護下將反應(yīng)液降溫至0℃。緩慢滴加13.6g（88.7mmol）三氯氧磷，保持反應(yīng)液溫度低于10℃。滴加完畢后，反應(yīng)液升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2h。取樣檢測，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液緩慢加入到90g的冰水中，攪拌10min。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取2次。合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，再加無水硫酸鈉干燥。過濾、減壓脫溶得粗品。往粗品中加入30mL無水乙醇，并加熱至回流，冷卻至5~10℃，保溫攪拌1h，過濾，濾餅用冷無水乙醇漂洗，真空干燥得14.6g白色固體1，收率90%。

結(jié)果與討論

重氮化試劑的選擇

亞硝酸鈉是重氮化反應(yīng)中常用的重氮化試劑。但是2-氨基-3-溴吡啶的重氮鹽中間體十分活潑，如果不特別小心，極易發(fā)生水解反應(yīng)而生成相應(yīng)的吡啶酮（水分子在與重氮基相連的碳上迅速加成）。因此，筆者使用亞硝酸異戊酯為重氮化試劑，降低了反應(yīng)體系中的水份含量，從而使得吡啶酮的副產(chǎn)物大大減少。

重氮化反應(yīng)溫度

2-氨基-3-溴吡啶與亞硝酸異戊酯的重氮化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，需控制反應(yīng)溫度。溫度太高，重氮鹽分解太快，產(chǎn)生大量的紅棕色氮氧化物氣體，副產(chǎn)物也會增加，從而使得收率降低；溫度太低，使得反應(yīng)太慢。筆者考察了不同溫度下的反應(yīng)情況，最終確定合適的反應(yīng)溫度為60~70℃。

脫水劑的選擇

肟脫水變成氰基化合物的反應(yīng)中常用的脫水試劑為醋酐。由于醋酐價格便宜，生產(chǎn)成本低，因此筆者首先用醋酐作為脫水劑和反應(yīng)溶劑。經(jīng)LC-MS監(jiān)控實驗發(fā)現(xiàn)：3-溴-2-吡啶甲醛肟首先和醋酐反應(yīng)生成O-乙酰化的中間體（此步反應(yīng)速度較快），再經(jīng)脫去一份子醋酸生成3-溴-2-氰基吡啶。而脫去一分子醋酸形成氰基的反應(yīng)需在醋酐回流條件下，反應(yīng)12h以上，才能基本反應(yīng)完全。在長時間的高溫下反應(yīng)，使得最終產(chǎn)品的顏色較深，收率也較低。因此，筆者采用了POCl3／CH2Cl2／Pyridine體系作為脫水試劑。實驗結(jié)果顯示：在0℃~室溫下反應(yīng)2~3h即反應(yīng)完全。該體系反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，收率高。

結(jié)論

以2-氨基-3-溴吡啶為起始原料，采用三氯氧磷／二氯甲烷／吡啶體系為脫水劑，經(jīng)3步反應(yīng)合成了3-溴-2-氰基吡啶。原料便宜易得，反應(yīng)條件溫和，避免了使用劇毒的金屬氰化物和超低溫的反應(yīng)條件，提高了操作的安全性，操作簡便，適用于實驗室制備和工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻

[1]Zhang J, Yang Q Y, Jan A C, et al. Discovery of indazole derivatives as a novel class of bacterial gyrase b inhibitors [J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6(10): 1 080-1 085.