背景及概述

含有吲唑環(huán)結(jié)構(gòu)的活性藥物分子，作為潛在的蛋白激酶抑制劑，在諸如癌癥、心血管疾病、心臟疾病、免疫缺陷、青光眼、糖尿病、炎癥等治療領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。3-甲基-5-氨基-1H-吲唑中文別名：3-甲基-1H-吲唑-5-胺，英文名稱：5-Amino-3-methyl-1H-indazole，CAS號：90764-90-2，分子式：C8H9N3，分子量：147.177，密度：1.295g/cm3，沸點：209.7ºCat760mmHg。3-甲基-1H-吲唑-5-胺是一種重要的醫(yī)藥中間體，用于構(gòu)建活性藥物分子母核，在小分子化學(xué)藥物的合成、篩選等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

制備

以2-氨基-5-硝基甲苯為原料，經(jīng)關(guān)環(huán)、甲基化、還原反應(yīng)得到3-甲基-1H-吲唑-5-胺[1]。制備反應(yīng)式如下圖：

圖1 3-甲基-1H-吲唑-5-胺制備反應(yīng)式

實驗操作：

將55g 2-氨基-5-硝基甲苯溶于2.5L冰乙酸，冷卻，加入25g亞硝酸鈉和60ml水配成的溶液，反應(yīng)溫度不超過25℃。將生成的黃色沉淀濾除，反應(yīng)液放置3d后進行減壓濃縮，剩余物用200ml水?dāng)嚭隣?，過濾，濾餅用冷水洗滌，干燥，用甲醇重結(jié)晶，得42-47g 5-硝基吲唑，收率72%-80%。

在三口反應(yīng)瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺溶液，5-硝基吲唑，攪拌30分鐘，0℃緩慢滴加碘甲烷，滴加完畢，升溫至室溫反應(yīng)。薄層色譜檢測反應(yīng)進度，反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯，水洗3～4次，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得產(chǎn)品5-硝基-3-甲基-1H-吲唑。

在2L單口瓶中加入5-硝基-3-甲基-1H-吲唑和甲醇，攪拌溶解后加入Pd／C(10ｇ，Pd∶C＝10∶1)，排除空氣后通入氫氣。室溫攪拌4小時，反應(yīng)完全。抽濾去除Pd／C，濾液蒸除溶劑后得固體粗品，溶于500ｍL乙酸乙酯中，用200ｍL水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，濾液蒸除溶劑，殘余物用正己烷打漿，干燥得目標(biāo)化合物3-甲基-1H-吲唑-5-胺。

參考文獻

[1] WO2007/88478A1,2007;