背景及概述^[1-2]

3-甲?；脚鹚釣闇\黃色固體，是一種醛基苯硼酸。近年來(lái),采用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行藥物關(guān)鍵中間體的合成反應(yīng)越來(lái)越普遍。例如 在上市新藥強(qiáng)效蛋白酶抑制劑阿扎那韋合成中，就用到對(duì)醛基苯硼酸。鄰-，間-，對(duì)-甲酰苯基硼酸在有機(jī)合成中是用于多方面的基 礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，也是在農(nóng)業(yè)化學(xué)和制藥工業(yè)中活性物質(zhì)合成的重要中間產(chǎn)物，但首先是作為重要的高效的酶穩(wěn)定劑、酶抑制劑和殺菌劑的化合物。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

間溴苯硼酸三聚體(式Ⅱ，X=m-Br)的合成：

在1L的裝有回流分水裝置的三口瓶?jī)?nèi)，加入間溴苯硼酸(201克,1.0摩爾)和600毫 升甲苯，加熱到回流分水，當(dāng)體系分出約17.5-18.5克水，并且體系不再有水繼續(xù)分出時(shí)，停 止反應(yīng)。降溫后，將庚烷蒸餾至不流液，得到間溴苯硼酸三聚體粗品，此時(shí)含有約5-10%甲 苯?？梢灾苯舆M(jìn)入下步反應(yīng)中。

3-甲酰基苯硼酸的合成：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述得到的間溴苯硼酸三聚體加入無(wú)水四氫呋喃600毫升溶解均 勻后，轉(zhuǎn)移至2L的三口瓶?jī)?nèi)，再加入二甲基甲酰胺(80.4克，1.1摩爾)。隨后將體系降溫至- 70℃以下，開始緩慢滴加2.5M正丁基鋰己烷溶液440毫升(1.1摩爾)，加入過程中控制溫度 最高不超過-60℃，加入完畢維持該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，隨后自然升至室溫?cái)嚢?3-5小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，將體系降溫至0℃，加入10%鹽酸水溶液淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)PH至 1-2繼續(xù)室溫?cái)嚢?-3小時(shí)，確保三聚體水解完全。蒸餾反應(yīng)液，將有機(jī)溶劑蒸餾后，有固體 析出，過濾，甲苯重結(jié)晶后得到淺黃色固體3-甲?；脚鹚?06.5克，HPLC：99.5%,兩步總收率 71%。

報(bào)道二、

準(zhǔn)備3.52g鋰屑和-50℃的180g THF。在90min內(nèi)滴加53.7g的3 -氯苯甲醛-N，N′-二甲基亞乙基二縮醛胺(255mmol)。隨后攪拌2 小時(shí)后冷卻至-50℃，并在此溫度下以15min滴加溶于60ml THF中的 31.2g硼酸三甲酯。將物料過夜融化。在0℃時(shí)添加290g水，并用36.9g 37％的HCl調(diào)整pH到3.9。在微真空下盡可能完全餾去吸濕的THF (在常壓下，為保證縮醛的全部裂解)。所得懸浮液冷卻至10℃并在 10℃抽濾。產(chǎn)品用少量冰水仔細(xì)洗滌，并在40℃弱氮?dú)饬髦懈稍?。?3-甲酰苯基硼酸的產(chǎn)率為34.5g(92.1％)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510321210.5 一種制備醛基苯硼酸的方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN01819243.2 甲酰苯基硼酸的制備方法