2019年7月17日，日本衛(wèi)材株式會社在其官網(wǎng)宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準衛(wèi)材原研抗癌藥甲磺酸艾立布林（海樂衛(wèi)?）上市，用于治療既往接受過至少兩種化療方案（包括蒽環(huán)類和紫杉類）治療的局部復發(fā)或轉移性乳腺癌患者。

該批準基于304研究的結果，一項多中心、開放性、隨機、平行對照的III期臨床研究，旨在評價艾立布林和長春瑞濱對530例局部復發(fā)或轉移性乳腺癌女性患者的療效及安全性，此類患者既往已接受包括蒽環(huán)類和紫杉類在內的化療方案。在這項研究中，根據(jù)獨立影像學審查（HR: 0.80; 95% CI: 0.65-0.98; p<0.036）顯示，與長春瑞濱對照治療組相比，艾立布林治療組的主要終點，即無進展生存期（PFS）實現(xiàn)了統(tǒng)計學顯著的延長。

衛(wèi)材將腫瘤領域定位為一個關鍵的治療領域，旨在發(fā)現(xiàn)具有治愈癌癥潛力的革命性新藥物。自2018年11月以來，樂衛(wèi)瑪?在中國獲批用于治療未接受過全身治療且患有不可切除肝細胞癌的患者。繼艾立布林獲批后，衛(wèi)材將致力于付出更大努力以滿足癌癥患者及其家人以及醫(yī)療保健提供者的多樣化需求，提高其福祉。

化藥合成界的珠穆朗瑪峰——艾日布林的前世今生

許多復雜的天然產物分子擁有極為神奇的藥用效果，而普通化合物往往完全不能比擬。因此，化學家一直試圖模仿大自然合成復雜分子的神奇能力，無數(shù)的團隊都希望能得到某種天然產物的全合成路線，在制藥工業(yè)中尤其如此。

上世紀六十年代，美國化學家從太平洋杉的樹皮和木材中分離得到了紫杉醇粗提物。但由于太平洋杉中紫杉醇的含量極低，大約需要砍伐6棵樹才能得到500毫克紫杉醇，這也就意味著單單是進行藥物實驗就要砍掉數(shù)百棵大樹。為了保護紫杉樹，合成界的研究人員開始對紫杉醇進行全合成。

紅豆杉

1994年，兩個研究組同時完成了該化合物的全合成，這兩個史詩般的全合成路線都包括40步。后來發(fā)展出的半合成路線，終于使得該化合物能夠商業(yè)化生產。其中用到了一種叫做10-脫乙酰基巴卡亭（10-deacetylbaccatin，10-DAB）的化合物，該化合物在紅豆杉（Taxus baccata）屬植物的枝葉中含量極高，可以避免對植物全株的破壞。佛羅里達州立大學的Robert Holton從10-DAB出發(fā)，設計了四步的合成路線，其中包括與β-內酰胺類的反應，而β-內酰胺類本身就需要幾步來制備。1994年，紫杉醇的生產商百時美施貴寶公司購買了這個半合成路線，并使得紫杉醇很快成為一個“重磅”新藥。2002年，他們改用植物細胞發(fā)酵直接生產紫杉醇。而紫杉醇也迅速很快成為一款重磅藥物。 

紫杉醇無疑是幸運的，并不是每種復雜的天然產物的合成都能像紫杉醇一樣可以走捷徑。即使是到了現(xiàn)在，化學合成依然是制約一些藥效出眾的藥物商業(yè)化生產的主要因素。

海洋的饋贈：Halichondrin B

1986 年，日本科學家Hirata和Uemura從海綿 Halichondria okadai中分離出了一種只包含C、H、O原子的聚醚大環(huán)內脂類化合物。他們把這種結構極其復雜的天然產物命名為軟海綿素B（Halichondrin B）。

美國國家癌癥研究所基于60個癌細胞系對軟海綿素B的活性進行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)軟海綿素B具有極強的體外抗腫瘤活性。同時研究人員也發(fā)現(xiàn)軟海綿素B的抗細胞增殖作用機制與抗微管蛋白類藥物類似，但其生化機制卻有些許不同。軟海綿素B同樣能夠抑制微管蛋白的解聚作用，但結合位點和作用機制卻和其他抑制劑有明顯差異。

由于軟海綿素B極強的抗腫瘤活性以及獨特的作用機制，該化合物迅速引起了學術界和制藥公司的關注。但每一噸海綿才能提取400 mg的軟海綿素B，而僅臨床開發(fā)就至少需要10 g。從海綿中提取軟海綿素B已經(jīng)不現(xiàn)實了，當時的科學家很快就想到了通過全合成來解決軟海綿素B產量不足的問題。

然而，它的全合成看起來就像從海綿中提取一樣“不靠譜”，因為軟海綿素B的分子結構非常復雜，包含32個手性中心，這也就意味著軟海綿素B有超過40億個異構體。如此多的手性中心對合成路線設計、合成過程中的手性控制以及反應之后的純化過程帶來了非常大的障礙。

不過美國哈佛大學的Yoshito Kishi小組接受了這一挑戰(zhàn)。該小組成員之一Frank Fang回憶到，他們在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶聯(lián)反應在整個路線中至關重要。“令我印象深刻的另一個特點是中間體結晶的重要性，”Fang補充說。通過重結晶，不僅能簡化純化步驟，還能避免使用昂貴且耗時的柱層析。1992年，他們首次報道了軟海綿素B的全合成策略。利用幾個NHK偶聯(lián)反應，在多官能乙烯基鹵化物和醛之間形成C-C鍵。這種看似毫無頭緒的合成路線，長達47步。

軟海綿素B的合成

Eribulin（艾日布林）的問世

雖然Kishi實驗室實現(xiàn)了軟海綿素B的全合成，而且之后一些實驗室也對軟海綿素B的全合成策略進行了進一步優(yōu)化。但很明顯，由于合成難度大、成本過高，他們依然很難基于該合成策略進行軟海綿素B的后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化生產。

但實際上當時報道的軟海綿素B全合成路線有一個很大的優(yōu)勢，那就是所采用的匯聚合成策略允許對每一個片段進行修飾，從而對該化合物構效關系的研究產生了重要的推動作用。

此時，日本衛(wèi)材制藥公司（Eisai）與Kishi合作研究軟海綿素B的構效關系。

從藥物化學的角度來看，軟海綿素B大環(huán)內酯片段相比聚醚片段更有可能成為其抗癌活性的載體，因為大環(huán)內酯片段的功能基更為多樣，而聚醚片段的結構卻較為簡單。這也就提示軟海綿素結構的簡化可能不會明顯影響其抗腫瘤活性。

在研究軟海綿素B的中間體時，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種大環(huán)中間體的活性非常好。通過一系列的結構改進，Eribulin（Eisai將其商品名定為Halaven）最終脫穎而出，其合成步驟相對簡單，且立體中心“僅僅”只有19個，而這也使得該化合物的異構體數(shù)目由40億銳減到“僅僅”16,384個。

2010年11月15日，F(xiàn)DA批準艾日布林用于治療治療已經(jīng)接受過至少2種轉移性疾病化療方案的轉移性乳腺癌患者 (化療方案應包括蒽環(huán)類或紫杉醇類藥物),商品名稱：Halaven。治療轉移性乳腺癌的化療藥物一般可以分為幾種類型：微管抑制劑 (紫杉烷類，長春堿類以及埃博霉素類)，蒽環(huán)類藥物，以及吉西他濱，氟尿嘧啶等抗代謝藥物。

艾日布林商品Halaven

對于轉移性乳腺癌患者來說，盡管這些化療藥物一開始的時候能夠產生一定的治療效果，但患者通常會對化療藥物產生耐藥。因此艾日布林這種新的、非紫杉烷類的微管抑制劑的出現(xiàn)將會為這部分患者的治療提供新的可能。

雖然艾日布林的化合物專利將于2019年6月19日到期，但放眼全球，開發(fā)艾日布林原料藥或制劑的仿制藥企業(yè)屈指可數(shù)，最主要的原因是艾日布林的工業(yè)化生產極其困難。

化藥合成界的珠穆朗瑪峰

相比軟海綿素B，盡管經(jīng)過改造之后的艾日布林的結構已經(jīng)被極大簡化，但分子結構中依然含有19個手性中心，合成非常困難。事實上，截至目前艾日布林依然被工業(yè)界視為采用純化學合成方法生產的，結構最為復雜的非肽類藥物，堪稱化藥合成界的珠穆朗瑪峰。

早期藥物研究階段需要的化合物樣品量不多，在這個階段需要克服的困難是合成策略的可行性。由于艾日布林結構中的大環(huán)內酯結構框架與軟海綿素B的大環(huán)內酯片段相同，因此艾日布林最初的合成策略完全是基于軟海綿素B的全合成策略。但該合成方案卻無法將化合物合成放大至克級別。

1998年，F(xiàn)ang加入Eisai，當時Eisai準備進一步對eribulin的合成進行優(yōu)化，計劃通過三個片段合成eribulin。Fang再次將NHK反應和重結晶用于其中的C14-C26片段的合成，最終達到了千克級的生產規(guī)模。eribulin的最終商業(yè)合成路線長達62步，這也在一定程度上推高了藥價。在英國，一個21天的Halaven療程，花費高達2000英鎊。

盡管第二代的艾日布林合成策略滿足了臨床研究用藥的需求，但如果要進行工業(yè)化生產依然需要對合成方案進行優(yōu)化。在這個過程中需要解決的問題很多，比如如何減少色譜純化步驟，如何優(yōu)化關鍵反應的溶劑、反應溫度、反應時間，從而更加高效地進行放大合成。而且由于艾日布林結構中的手性中心數(shù)量非常多，合成過程中的手性中心控制，手性異構體的定性定量分析都不是容易解決的問題。

Fang的團隊也在想辦法優(yōu)化方法降低成本，2015年，他們以D-奎尼酸為原料合成了艾日布林的C14-C26片段，所有四個立體中心均來自單一手性源D-奎尼酸。雖然合成路線增加了7步但去掉了層析過程，這一改動可以讓成本及廢物生成“逆天地”降低80%（Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 5108）。

艾日布林的C14-C26片段逆合成分析

從國內的注冊申報情況來看，除了衛(wèi)材尚無任何一家國內藥企的仿制藥申報。目前全球范圍內嘗試艾日布林合成和工業(yè)生產難題的企業(yè)僅有恒瑞醫(yī)藥、博瑞生物醫(yī)藥等極少數(shù)的幾家公司。

從軟海綿素B的全合成，到結構改造得到艾日布林，再到艾日布林的工業(yè)化生產，學術界以及制藥公司的科學家通過20多年的探索才將來源于海洋的天然產物變成了能夠治療癌癥的藥物。