2019年7月17日，日本衛(wèi)材株式會社在其官網(wǎng)宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)衛(wèi)材原研抗癌藥甲磺酸艾立布林（海樂衛(wèi)?）上市，用于治療既往接受過至少兩種化療方案（包括蒽環(huán)類和紫杉類）治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

該批準(zhǔn)基于304研究的結(jié)果，一項多中心、開放性、隨機、平行對照的III期臨床研究，旨在評價艾立布林和長春瑞濱對530例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的療效及安全性，此類患者既往已接受包括蒽環(huán)類和紫杉類在內(nèi)的化療方案。在這項研究中，根據(jù)獨立影像學(xué)審查（HR: 0.80; 95% CI: 0.65-0.98; p<0.036）顯示，與長春瑞濱對照治療組相比，艾立布林治療組的主要終點，即無進(jìn)展生存期（PFS）實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著的延長。

衛(wèi)材將腫瘤領(lǐng)域定位為一個關(guān)鍵的治療領(lǐng)域，旨在發(fā)現(xiàn)具有治愈癌癥潛力的革命性新藥物。自2018年11月以來，樂衛(wèi)瑪?在中國獲批用于治療未接受過全身治療且患有不可切除肝細(xì)胞癌的患者。繼艾立布林獲批后，衛(wèi)材將致力于付出更大努力以滿足癌癥患者及其家人以及醫(yī)療保健提供者的多樣化需求，提高其福祉。

化藥合成界的珠穆朗瑪峰——艾日布林的前世今生

許多復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子擁有極為神奇的藥用效果，而普通化合物往往完全不能比擬。因此，化學(xué)家一直試圖模仿大自然合成復(fù)雜分子的神奇能力，無數(shù)的團(tuán)隊都希望能得到某種天然產(chǎn)物的全合成路線，在制藥工業(yè)中尤其如此。

上世紀(jì)六十年代，美國化學(xué)家從太平洋杉的樹皮和木材中分離得到了紫杉醇粗提物。但由于太平洋杉中紫杉醇的含量極低，大約需要砍伐6棵樹才能得到500毫克紫杉醇，這也就意味著單單是進(jìn)行藥物實驗就要砍掉數(shù)百棵大樹。為了保護(hù)紫杉樹，合成界的研究人員開始對紫杉醇進(jìn)行全合成。

紅豆杉

1994年，兩個研究組同時完成了該化合物的全合成，這兩個史詩般的全合成路線都包括40步。后來發(fā)展出的半合成路線，終于使得該化合物能夠商業(yè)化生產(chǎn)。其中用到了一種叫做10-脫乙?；涂ㄍぃ?0-deacetylbaccatin，10-DAB）的化合物，該化合物在紅豆杉（Taxus baccata）屬植物的枝葉中含量極高，可以避免對植物全株的破壞。佛羅里達(dá)州立大學(xué)的Robert Holton從10-DAB出發(fā)，設(shè)計了四步的合成路線，其中包括與β-內(nèi)酰胺類的反應(yīng)，而β-內(nèi)酰胺類本身就需要幾步來制備。1994年，紫杉醇的生產(chǎn)商百時美施貴寶公司購買了這個半合成路線，并使得紫杉醇很快成為一個“重磅”新藥。2002年，他們改用植物細(xì)胞發(fā)酵直接生產(chǎn)紫杉醇。而紫杉醇也迅速很快成為一款重磅藥物。 

紫杉醇無疑是幸運的，并不是每種復(fù)雜的天然產(chǎn)物的合成都能像紫杉醇一樣可以走捷徑。即使是到了現(xiàn)在，化學(xué)合成依然是制約一些藥效出眾的藥物商業(yè)化生產(chǎn)的主要因素。

海洋的饋贈：Halichondrin B

1986 年，日本科學(xué)家Hirata和Uemura從海綿 Halichondria okadai中分離出了一種只包含C、H、O原子的聚醚大環(huán)內(nèi)脂類化合物。他們把這種結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜的天然產(chǎn)物命名為軟海綿素B（Halichondrin B）。

美國國家癌癥研究所基于60個癌細(xì)胞系對軟海綿素B的活性進(jìn)行了系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)軟海綿素B具有極強的體外抗腫瘤活性。同時研究人員也發(fā)現(xiàn)軟海綿素B的抗細(xì)胞增殖作用機制與抗微管蛋白類藥物類似，但其生化機制卻有些許不同。軟海綿素B同樣能夠抑制微管蛋白的解聚作用，但結(jié)合位點和作用機制卻和其他抑制劑有明顯差異。

由于軟海綿素B極強的抗腫瘤活性以及獨特的作用機制，該化合物迅速引起了學(xué)術(shù)界和制藥公司的關(guān)注。但每一噸海綿才能提取400 mg的軟海綿素B，而僅臨床開發(fā)就至少需要10 g。從海綿中提取軟海綿素B已經(jīng)不現(xiàn)實了，當(dāng)時的科學(xué)家很快就想到了通過全合成來解決軟海綿素B產(chǎn)量不足的問題。

然而，它的全合成看起來就像從海綿中提取一樣“不靠譜”，因為軟海綿素B的分子結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，包含32個手性中心，這也就意味著軟海綿素B有超過40億個異構(gòu)體。如此多的手性中心對合成路線設(shè)計、合成過程中的手性控制以及反應(yīng)之后的純化過程帶來了非常大的障礙。

不過美國哈佛大學(xué)的Yoshito Kishi小組接受了這一挑戰(zhàn)。該小組成員之一Frank Fang回憶到，他們在全合成中使用的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）偶聯(lián)反應(yīng)在整個路線中至關(guān)重要?！傲钗矣∠笊羁痰牧硪粋€特點是中間體結(jié)晶的重要性，”Fang補充說。通過重結(jié)晶，不僅能簡化純化步驟，還能避免使用昂貴且耗時的柱層析。1992年，他們首次報道了軟海綿素B的全合成策略。利用幾個NHK偶聯(lián)反應(yīng)，在多官能乙烯基鹵化物和醛之間形成C-C鍵。這種看似毫無頭緒的合成路線，長達(dá)47步。

軟海綿素B的合成

Eribulin（艾日布林）的問世

雖然Kishi實驗室實現(xiàn)了軟海綿素B的全合成，而且之后一些實驗室也對軟海綿素B的全合成策略進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化。但很明顯，由于合成難度大、成本過高，他們依然很難基于該合成策略進(jìn)行軟海綿素B的后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)。

但實際上當(dāng)時報道的軟海綿素B全合成路線有一個很大的優(yōu)勢，那就是所采用的匯聚合成策略允許對每一個片段進(jìn)行修飾，從而對該化合物構(gòu)效關(guān)系的研究產(chǎn)生了重要的推動作用。

此時，日本衛(wèi)材制藥公司（Eisai）與Kishi合作研究軟海綿素B的構(gòu)效關(guān)系。

從藥物化學(xué)的角度來看，軟海綿素B大環(huán)內(nèi)酯片段相比聚醚片段更有可能成為其抗癌活性的載體，因為大環(huán)內(nèi)酯片段的功能基更為多樣，而聚醚片段的結(jié)構(gòu)卻較為簡單。這也就提示軟海綿素結(jié)構(gòu)的簡化可能不會明顯影響其抗腫瘤活性。

在研究軟海綿素B的中間體時，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種大環(huán)中間體的活性非常好。通過一系列的結(jié)構(gòu)改進(jìn)，Eribulin（Eisai將其商品名定為Halaven）最終脫穎而出，其合成步驟相對簡單，且立體中心“僅僅”只有19個，而這也使得該化合物的異構(gòu)體數(shù)目由40億銳減到“僅僅”16,384個。

2010年11月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)艾日布林用于治療治療已經(jīng)接受過至少2種轉(zhuǎn)移性疾病化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 (化療方案應(yīng)包括蒽環(huán)類或紫杉醇類藥物),商品名稱：Halaven。治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療藥物一般可以分為幾種類型：微管抑制劑 (紫杉烷類，長春堿類以及埃博霉素類)，蒽環(huán)類藥物，以及吉西他濱，氟尿嘧啶等抗代謝藥物。

艾日布林商品Halaven

對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來說，盡管這些化療藥物一開始的時候能夠產(chǎn)生一定的治療效果，但患者通常會對化療藥物產(chǎn)生耐藥。因此艾日布林這種新的、非紫杉烷類的微管抑制劑的出現(xiàn)將會為這部分患者的治療提供新的可能。

雖然艾日布林的化合物專利將于2019年6月19日到期，但放眼全球，開發(fā)艾日布林原料藥或制劑的仿制藥企業(yè)屈指可數(shù)，最主要的原因是艾日布林的工業(yè)化生產(chǎn)極其困難。

化藥合成界的珠穆朗瑪峰

相比軟海綿素B，盡管經(jīng)過改造之后的艾日布林的結(jié)構(gòu)已經(jīng)被極大簡化，但分子結(jié)構(gòu)中依然含有19個手性中心，合成非常困難。事實上，截至目前艾日布林依然被工業(yè)界視為采用純化學(xué)合成方法生產(chǎn)的，結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的非肽類藥物，堪稱化藥合成界的珠穆朗瑪峰。

早期藥物研究階段需要的化合物樣品量不多，在這個階段需要克服的困難是合成策略的可行性。由于艾日布林結(jié)構(gòu)中的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)框架與軟海綿素B的大環(huán)內(nèi)酯片段相同，因此艾日布林最初的合成策略完全是基于軟海綿素B的全合成策略。但該合成方案卻無法將化合物合成放大至克級別。

1998年，F(xiàn)ang加入Eisai，當(dāng)時Eisai準(zhǔn)備進(jìn)一步對eribulin的合成進(jìn)行優(yōu)化，計劃通過三個片段合成eribulin。Fang再次將NHK反應(yīng)和重結(jié)晶用于其中的C14-C26片段的合成，最終達(dá)到了千克級的生產(chǎn)規(guī)模。eribulin的最終商業(yè)合成路線長達(dá)62步，這也在一定程度上推高了藥價。在英國，一個21天的Halaven療程，花費高達(dá)2000英鎊。

盡管第二代的艾日布林合成策略滿足了臨床研究用藥的需求，但如果要進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)依然需要對合成方案進(jìn)行優(yōu)化。在這個過程中需要解決的問題很多，比如如何減少色譜純化步驟，如何優(yōu)化關(guān)鍵反應(yīng)的溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間，從而更加高效地進(jìn)行放大合成。而且由于艾日布林結(jié)構(gòu)中的手性中心數(shù)量非常多，合成過程中的手性中心控制，手性異構(gòu)體的定性定量分析都不是容易解決的問題。

Fang的團(tuán)隊也在想辦法優(yōu)化方法降低成本，2015年，他們以D-奎尼酸為原料合成了艾日布林的C14-C26片段，所有四個立體中心均來自單一手性源D-奎尼酸。雖然合成路線增加了7步但去掉了層析過程，這一改動可以讓成本及廢物生成“逆天地”降低80%（Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 5108）。

艾日布林的C14-C26片段逆合成分析

從國內(nèi)的注冊申報情況來看，除了衛(wèi)材尚無任何一家國內(nèi)藥企的仿制藥申報。目前全球范圍內(nèi)嘗試艾日布林合成和工業(yè)生產(chǎn)難題的企業(yè)僅有恒瑞醫(yī)藥、博瑞生物醫(yī)藥等極少數(shù)的幾家公司。

從軟海綿素B的全合成，到結(jié)構(gòu)改造得到艾日布林，再到艾日布林的工業(yè)化生產(chǎn)，學(xué)術(shù)界以及制藥公司的科學(xué)家通過20多年的探索才將來源于海洋的天然產(chǎn)物變成了能夠治療癌癥的藥物。