背景及概述^[1]

2-氰基-4-甲基吡啶是一種有機(jī)中間體，可由4-甲基吡啶先氧化制備4-甲基-吡啶-N-氧化物，然后用氰基取代后得到。4-甲基-吡啶-N-氧化物可用于制備4-甲基-2,6-二羧基吡啶，4-甲基-2,6-二羧基吡啶是一種非常有用的吡啶衍生物，也是一種非常重要的中間體化合物，廣泛地應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

一種2-氰基-4-甲基吡啶的合成方法，具體包括以下步驟：

4-甲基-吡啶-N-氧化物(0.109g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亞磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),乙腈10mL于50mL的三口燒瓶中，在室溫下反應(yīng)6h，待反應(yīng)完畢后，減壓除去溶劑,經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝4:1)，即得無(wú)色液體目標(biāo)化合物，產(chǎn)率80％。核磁波譜數(shù)據(jù)：¹H NMR(CDCl₃,400MHz,)δ:2.28(s,3H),8.01-7.98(m,1H),8.10(s,1H),8.79-8.76(d,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:21.1,116.4,128.5,130.6,133.4,147.9,150.1。

報(bào)道二、

將250g化合物1溶于1.5L 醋酸，加熱至80℃，緩慢滴加300mL 雙氧水，加熱至100℃反應(yīng)24小時(shí)。TLC點(diǎn)板監(jiān)控，待原料反應(yīng)完全后，冷卻至室溫。減壓濃縮至干，然后加入500mL甲苯濃縮帶水，定量得到297g淡黃色固體化合物2，收率100%。

將280g化合物2 和380g TMSCN 溶于2L 二氯甲烷，室溫?cái)嚢?0分鐘。冷卻至10℃,將260g二甲氨基甲酰胺緩慢滴加至上述反應(yīng)液，加畢后室溫下攪拌12小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入3L 10%碳酸鉀水溶液中，攪拌1小時(shí)后，分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，粗品用異丙醇/石油醚打漿后得到275g灰白色固體化合物3，產(chǎn)率91%。

應(yīng)用^[2]

將260g化合物3（2-氰基-4-甲基吡啶）溶于2L 醋酸，加熱至80℃，緩慢滴加280mL 雙氧水，加熱至100℃反應(yīng)12小時(shí)。TLC點(diǎn)板監(jiān)控，待原料反應(yīng)完全后，冷卻至室溫。減壓濃縮至干，然后加入500mL甲苯濃縮帶水，定量得到300g黃色固體化合物4，收率100%。

將200g化合物2 和300g TMSCN 溶于1.5L 二氯甲烷，室溫?cái)嚢?0分鐘。冷卻至10℃，將210g 二甲氨基甲酰胺緩慢滴加至上述反應(yīng)液，加畢后室溫下攪拌12小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入3L 10%碳酸鉀水溶液中，攪拌1小時(shí)后，分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，粗品用異丙醇/石油醚打漿后得到175g白色固體化合物5，產(chǎn)率82%。

將160g化合物5溶于1L甲醇和2L 10% 氫氧化鈉溶液的混合溶劑中，加熱至60℃反應(yīng)6小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮至體積為1L左右，冷卻至0℃，濃鹽酸滴加至體系pH=2，待大量白色固體析出后，抽濾，真空干燥得171g 白色固體化合物6（4-甲基-2,6-二羧基吡啶），產(chǎn)率85%。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201910638495.3 一種2-氰基喹啉衍生物的合成方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201410753032.9 4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制備方法