背景及概述^[1]

利伐沙班是抗凝血藥，是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。用于：1.擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)；2.治療成人靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞(PE)的風(fēng)險；3.具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。利伐沙班合成中，雜質(zhì)包括：利伐沙班雜質(zhì)A，利伐沙班雜質(zhì)B，利伐沙班雜質(zhì)C，利伐沙班雜質(zhì)D，目前報道的合成方法較少。

制備^[1]

雜質(zhì)B的制備方法，包括如下步驟：

步驟(a)在反應(yīng)器皿B中依次加入LFA-4，DCM，三乙胺，攪拌后降溫至0℃，滴加鄰苯二甲酰氯，滴加完畢后反應(yīng)體系呈乳白色，室溫攪拌并過夜；

步驟(b)之后加入純化水40ml攪拌析晶1h；

步驟(c)抽濾，將固體用90mlDMSO，10ml乙腈打漿0.3h；

步驟(d)在抽濾，濾餅45℃烘干至恒重，得固體即為雜質(zhì)B，N，N-雙[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基]甲基]鄰苯二甲酰胺，分子量712.71；反應(yīng)器皿B為250ml四口瓶；LFA-4，DCM，三乙胺的量為7.3g，80ml，8.0g；最終得5.1g利伐沙班雜質(zhì)B，純度為97.6％。

主要參考資料

[1]CN201910738588.3一種利伐沙班合成中雜質(zhì)的制備方法