背景及概述

磺酸酯為磺酸的有機(jī)酯，含有R-SO2O-官能團(tuán)。磺酸酯類化合物是潛在的基因毒性雜質(zhì)，磺酸酯類雜質(zhì)在經(jīng)過體內(nèi)代謝后毒性極強(qiáng)，在藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中應(yīng)該嚴(yán)格控制。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)于1987年將乙磺酸甲酯列入致癌物清單，歸為2B類致癌物。

特性

乙磺酸甲酯為無色液體。具有刺激性氣味?？膳c許多有機(jī)溶劑相混溶。乙磺酸甲酯可用作有機(jī)合成的重要中間體，具有一系列合成用途。乙磺酸甲酯還可用作塑料、油漆和涂料等工業(yè)領(lǐng)域的添加劑。乙磺酸甲酯一般通過甲醇和乙磺酸反應(yīng)制得。具體步驟是將甲醇與乙磺酸在適當(dāng)催化劑的存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)。

圖1 乙磺酸甲酯性狀圖

基因毒性雜質(zhì)研究

2007年，甲磺酸奈非那韋藥物中基因毒性雜質(zhì)乙磺酸甲酯超標(biāo)，乙磺酸甲酯超標(biāo)的原因是用乙醇清洗原料藥儲(chǔ)存罐時(shí)，乙醇沒有烘干，殘留下來的乙醇與原料藥中的甲基磺酸發(fā)生反應(yīng)，生成乙磺酸甲酯，被患者攝入體內(nèi)會(huì)嚴(yán)重影響到患者的身體健康。甲磺酸奈非那韋事件引起國內(nèi)外制藥企業(yè)和監(jiān)管部門對(duì)磺酸酯類基因毒性雜質(zhì)的廣泛關(guān)注。2008年，歐洲藥物管理局(EMA)和美國食品藥品管理局(FDA)引入了毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)，即可接受風(fēng)險(xiǎn)攝入量，把1.5μg/d作為基因毒性雜質(zhì)的最大攝取量，用來作為限制藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中引入的基因毒性雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

測(cè)定痕量水平的基因毒性雜質(zhì)，需要高靈敏度和高選擇性的分析方法，這給藥物研發(fā)和分析帶來了巨大的挑戰(zhàn)。目前磺酸酯類基因毒性雜質(zhì)的測(cè)定方法主要有高效液相色譜(HPLC)法、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)法、氣相色譜(GC)法和氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)法。

參考文獻(xiàn)

[1] 韓佳芮，等. 藥物中磺酸酯類基因毒性雜質(zhì)測(cè)定方法研究進(jìn)展. [J] 化學(xué)分析計(jì)量. Vol. 32, No. 6 Jun. 2023.