背景及概述^[1]

加替沙星抗菌譜廣。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、分枝桿菌、厭氧菌、支原體、衣原體等都有抗菌活性，尤以對革蘭陽性菌活性較強。對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌等的抗菌活性是氧氟沙星的2～8倍，MIC90值為0.2～1.56mg/L；對銅綠假單胞菌和腸桿菌屬細菌作用略遜于環(huán)丙沙星；對痤瘡短棒桿菌、消化鏈球菌和脆弱類桿菌的MIC90為0.78mg/L；對大多數(shù)呼吸道致病菌(包括對青霉素、環(huán)丙沙星耐藥的菌株)都有較強的活性。口服生物利用度為96%，不受進食影響。t1/2β為8～10小時，適用于社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重、急性鼻竇炎、泌尿生殖系統(tǒng)及皮膚等的敏感菌感染。8-羥基-6-氟加替沙星為加替沙星衍生物，適用于治療由三日瘧原蟲(Plasmodiummalaria)、惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)、弓形蟲(Toxoplasmagondii)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)、布氏錐蟲(Trypanosomabrucei)及利什曼原蟲(Leishmaniaspp.)所致的原蟲感染。

制備^[1]

8-羥基-6-氟加替沙星制備如下：

1）1-異丙基-6，7-二氟-8-羥基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸：

將48％aq.HBr(35ml)添加至1-異丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(9.34g)于AcOH(30ml)中的溶液中。將橙色溶液在110℃下攪拌24h。將其傾入水(200ml)中且過濾灰白色沉淀物。收集晶體且在真空中干燥以得到6.37g(79％產(chǎn)率)米色固體。

2）1-異丙基-6，7-二氟-8-羥基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸（8-羥基-6-氟加替沙星）：

將氯三甲基硅烷(30ml)添加至中間體3.i(6.26g)于DCM(55ml)及EtOH(55ml)中的懸浮液中。將反應混合物在60℃下攪拌6天且過后在減壓下濃縮。將殘余物溶解于水(100ml)中、在室溫下攪拌且過濾。將晶體用乙醚(4×25ml)洗滌，收集且在真空中干燥以得到6.21g(90％產(chǎn)率)褐色固體。用氫氧化鋰單水合物(0.17mg)及水(1.5ml)處理中間體于二噁烷(10ml)中的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1天。在減壓下移除有機溶劑且以水(2ml)稀釋含水殘余物且以1NHCl將其酸化至pH2。由過濾收集所得固體且在HV下干燥以得到0.84g無色固體8-羥基-6-氟加替沙星。

主要參考資料

[1] CN200780043620.14-(2-氧基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基衍生物抗菌劑