恩曲替尼于2019年6月19日在日本批準(zhǔn)上市，于2019年8月15日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性的晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤成人和兒童患者；以及用于治療攜帶ROS1基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。恩曲替尼是一種新型、可口服的、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突變的實(shí)體腫瘤，是臨床上唯一一種被證明針對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性CNS疾病具有療效的TRK抑制劑，并且沒(méi)有不良的脫靶活性。恩曲替尼是第一個(gè)在日本被批準(zhǔn)用于靶向NTRK基因融合腫瘤的藥物，批準(zhǔn)用在一系列難以治療的實(shí)體腫瘤類(lèi)型中，包括胰腺、甲狀腺、唾液腺、乳腺、結(jié)腸直腸和肺癌等。
在關(guān)鍵的II期STARTRK-2研究中，恩曲替尼使NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的腫瘤縮小一半以上（客觀緩解率[ORR]=56.9％）。在10種不同的實(shí)體腫瘤類(lèi)型中觀察到對(duì)恩曲替尼的客觀反應(yīng)（次要終點(diǎn)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間[DoR]=10.4個(gè)月），包括在基線時(shí)有和沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的人。 重要的是，恩曲替尼還縮小了腦轉(zhuǎn)移患者的腫瘤，超過(guò)一半人群中擴(kuò)散到大腦的腫瘤（顱內(nèi)反應(yīng)[IC]ORR=50.0％）。 在STARTRK-NG研究中，恩曲替尼也縮小了患有NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤的兒童和青少年的腫瘤，包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者。
臨床前研究表明恩曲替尼在基因工程變異小鼠腫瘤細(xì)胞系以及人源異種移植(PDX)腫瘤模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。體外腫瘤細(xì)胞系中，與空白對(duì)照組比較，低濃度恩曲替尼即可強(qiáng)效抑制TrkA/B/C，ROS1和ALK的活性。對(duì)TrkA/B/C酶的平均中值抑制濃度(IC50)分別為0．002，0．00057和0．0011μmol•L-1;對(duì)ROS1的IC50為0．007μmol•L-1;對(duì)ALK的IC50為0．019μmol•L-1。在TPM3-NTRK1基因融合的KM-12結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，恩曲替尼可抑制細(xì)胞增殖，影響細(xì)胞周期阻滯和凋亡，還可導(dǎo)致下游基因(如AKT，ERK和PLCγ1)失活。恩曲替尼對(duì)ALK基因融合的大腸癌、肺癌、ALCL和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系有抑制細(xì)胞增殖的作用。體內(nèi)PDX模型小鼠腫瘤研究中，包括TPM3-NTRK1基因融合的結(jié)腸直腸癌模型、TPM3-NTRK1基因融合的軟組織肉瘤模型、MPRIP-NTRK1，ETV6-ROS1，SCD4-ROS1和CD74-ROS1的ALK融合肺癌模型，ETV6-NTRK3基因融合的頭頸部癌癥模型以及ETV6-NTRK3基因融合急性髓系白血病。通過(guò)測(cè)算對(duì)照組與試驗(yàn)組的腫瘤體積，計(jì)算腫瘤抑制百分比(%TI)，計(jì)算公式為T(mén)I(%)=100-(治療組平均腫瘤體積/對(duì)照組平均腫瘤體積)×100，結(jié)果均顯示恩曲替尼具有抗腫瘤活性，且誘導(dǎo)腫瘤消退。在NPM1-ALK基因融合的Karpas-299和SR-786PDX模型中觀察到腫瘤完全消退。在TRKB過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致的SY5Y-TRKB融合的PDX神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤模型中，恩曲替尼抑制了腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤發(fā)生實(shí)質(zhì)性消退。腫瘤細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移是臨床上NSCLC復(fù)發(fā)的原因之一，對(duì)于顱內(nèi)注射N(xiāo)SCLC腫瘤細(xì)胞系NCI-H2228的小鼠模型，恩曲替尼抑制腫瘤作用與給藥劑量成正相關(guān)，而對(duì)照藥crizotinib因低血腦滲透率在此模型中沒(méi)有抗腫瘤活性。
恩曲替尼藥動(dòng)學(xué)已在前期臨床試驗(yàn)中有所研究。目前所有臨床治療方案均采用餐后30min內(nèi)服用恩曲替尼，結(jié)果表明恩曲替尼是一種高血漿蛋白結(jié)合率藥物，在人體中血漿蛋白結(jié)合率約為99．5%，很容易穿過(guò)血腦屏障。在CD1小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，恩曲替尼的平均絕對(duì)生物利用度為77%，腦內(nèi)暴露量(Cmax和AUC)約為單劑量給藥后血漿暴露量的20%。禁食狀態(tài)下藥物濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為2～4h，在進(jìn)食狀態(tài)下Tmax約5～7h。恩曲替尼的暴露量在研究劑量100～800mg•m-2范圍內(nèi)呈線性增加，進(jìn)食狀態(tài)下半衰期平均值約20h。在另一項(xiàng)大鼠和犬的體內(nèi)研究中，得到類(lèi)似研究結(jié)果，相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如表1所示。上述研究結(jié)果提示，恩曲替尼生物利用度高，清除率低，分布體積大，半衰期長(zhǎng)，可qd口服給藥，且相比于已上市crizotinib等藥物，具有靶向腦內(nèi)腫瘤的特性。恩曲替尼主要通過(guò)細(xì)胞色素P3A4酶(CYP3A4)代謝，同時(shí)可被CYP2C9和CYP1C19少量代謝。臨床監(jiān)測(cè)和多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要關(guān)注潛在的藥物相互作用，并及時(shí)調(diào)整用藥量。例如，聯(lián)合使用強(qiáng)CYP3A抑制劑如伊曲康唑等可能會(huì)增加恩曲替尼血漿濃度，從而可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，故應(yīng)避免或減少同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A抑制劑。當(dāng)聯(lián)合使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑可能降低恩曲替尼血漿濃度，從而降低恩曲替尼的療效，故應(yīng)避免聯(lián)合使用或增加恩曲替尼劑量。當(dāng)聯(lián)合使用恩曲替尼與CYP3A4敏感底物時(shí)，可能增加其血漿濃度，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度。
兒童使用的推薦劑量為每天一次550mg/m2
恩替尼尼耐受性良好。劑量限制性毒性是肌酐升高，味覺(jué)障礙，疲勞和肺水腫。另外，和其他藥物不同的是體重增加是另一個(gè)值得注意的不良事件。這些早期研究結(jié)果表明，恩替尼尼對(duì)那些具有特異性基因融合的人來(lái)說(shuō)具有很大的希望。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括便秘，味覺(jué)改變（味覺(jué)障礙），腹瀉，頭暈，疲勞，腫脹（水腫），體重增加，貧血，血肌酐增加，呼吸短促（呼吸困難）和惡心。