阿法替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
阿法替尼是第一個(gè)獲批的不可逆ErbB系列阻斷劑。ErbB受體家族由4個(gè)成員組成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成員與其他ErbB家族成員互通信號(hào)，異常的ErbB家族信號(hào)傳導(dǎo)，是癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。阿法替尼具有EGFR和HER2兩個(gè)靶點(diǎn)，能夠不可逆性地阻斷因表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的變異和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的過(guò)度表現(xiàn)而刺激細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)異常，永久關(guān)閉癌細(xì)胞賴(lài)以生存的信號(hào)傳導(dǎo)通道，使癌細(xì)胞不能生長(zhǎng)、繁殖，從而治療癌癥。
阿法替尼是一種氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，用于治療呼吸道，肺，胃腸道，膽管和膽囊的癌癥和疾病。
阿法替尼(Afatinib)是德國(guó)勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)開(kāi)發(fā)的第二代表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑，通過(guò)和EGFR中第797位半胱氨酸的巰基發(fā)生麥克爾加成（Michael reaction），不可逆地抑制該絡(luò)氨酸激酶的活性。于2013年7月12日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的抗非小細(xì)胞肺癌新藥，商品名為Gilotrif，該藥為片劑，用于經(jīng)由FDA批準(zhǔn)的試劑盒證實(shí)腫瘤表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子突變（L858R）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，該藥對(duì)HEＲ2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者也有效。
Boehringer Ingelheim制藥公司已經(jīng)申請(qǐng)了專(zhuān)利JP2004516283 US2010010023 WO2002050043等對(duì)該化合物進(jìn)行了保護(hù)。
肺癌是全球位居榜首的腫瘤殺手，男性肺癌的發(fā)生率高于女性，每年新發(fā)的肺癌患者人數(shù)達(dá)到一百六十萬(wàn)。 但是肺癌并不僅僅是一種疾病，研究顯示，肺癌包括許多種不同的類(lèi)型，不同類(lèi)型的肺癌需要給予特定的治療方法。肺癌的一種特定亞型能夠通過(guò)EGFR（ErbB受體家族成員）突變檢測(cè)進(jìn)行判斷。這些患者也是在臨床試驗(yàn)中能夠從阿法替尼治療中獲益最多的人群。
阿法替尼在美國(guó)獲得的注冊(cè)批準(zhǔn)基于來(lái)自關(guān)鍵性的LUX-Lung 3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，此項(xiàng)試驗(yàn)針對(duì)阿法替尼和培美曲塞/順鉑化療方案進(jìn)行了比較。來(lái)自LUX-Lung 3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，接受阿法替尼作為一線治療的患者在腫瘤重新開(kāi)始生長(zhǎng)之前的生存時(shí)間達(dá)到了一年（中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個(gè)月），而接受培美曲塞/順鉑的患者則稍超過(guò)半年（PFS為6.9個(gè)月）。此外，伴有兩種最常見(jiàn)的EGFR突變類(lèi)型（Del19 或 L858R）的NSCLC患者在接受阿法替尼后的無(wú)進(jìn)展生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了一年（PFS為13.6個(gè)月），而對(duì)照組患者則稍超過(guò)半年（PFS為6.9個(gè)月）。
此外，與接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案的患者相比，使用阿法替尼的患者的肺癌癥狀和生活質(zhì)量也獲得了改善。
在阿法替尼治療組中，與藥物相關(guān)的最常見(jiàn)的3級(jí)不良事件是腹瀉（14%）、皮疹（16%）和甲床炎癥（甲溝炎）（11%）。在化療組（培美曲塞/順鉑）中，最常見(jiàn)的與藥物有關(guān)的AE是中性粒細(xì)胞減少癥（15%）虛弱（13%）和白細(xì)胞減少（8%）。試驗(yàn)中觀察到較低的與治療相關(guān)性不良事件有關(guān)的停藥發(fā)生率（阿法替尼治療組的停藥率為8%，化療組的停藥率為12%）。在阿法替尼治療組中，僅有1%的患者由于藥物相關(guān)性腹瀉而停止用藥。
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阿法替尼(Afatinib，BIBW2992)不可逆地抑制EGFR/HER2，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和 HER2，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為0.5 nM，0.4 nM，10 nM 和 14 nM；對(duì)耐Gefitinib的 L858R-T790M EGFR突變體具有100多倍的活性。
BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在體外作用于野生型EGFR ,L858R突變型EGFR, L858R/T790M 雙突變型EGFR，及HER2時(shí)IC50分別為0.5, 0.4, 10, 14 nM。在體外實(shí)驗(yàn)中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2還是突變型EGFR/HER2都顯示出強(qiáng)大的活力，與gefitinib作用于L858R突變型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib 作用于L858R-T790M雙突變型EGFR的活力大100倍。在體外，BIBW2992有效抑制所有實(shí)驗(yàn)類(lèi)型細(xì)胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人類(lèi)扁平上皮癌A431細(xì)胞系表達(dá)的野生型EGFR, 鼠類(lèi)NIH-3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)染的野生型HER2 , 以及乳腺癌BT-474細(xì)胞系和胃癌NCI-N87細(xì)胞系表達(dá)的內(nèi)源性HER2。
活體研究時(shí)按實(shí)驗(yàn)對(duì)象體重，每千克口服20 mg BIBW2992持續(xù)25天，腫瘤產(chǎn)生明顯的衰退現(xiàn)象，通過(guò)腫瘤切片的免疫組織化學(xué)染色觀察發(fā)現(xiàn)，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib, BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制劑，不可逆地抑制人類(lèi)EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不僅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一樣有效抑制EGFR突變型，而且還能作用于抗erlotinib和gefinib的EGFR。
阿法替尼
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