1626387-80-1
中文名稱
AZD3759
英文名稱
AZD 3759
CAS
1626387-80-1
分子式
C22H23ClFN5O3
分子量
459.91
MOL 文件
1626387-80-1.mol
更新日期
2025/03/18 07:21:51
1626387-80-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
AZD3759(2R)-2,4-二甲基-1-哌嗪羧酸 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基酯
1-PIPERAZINECARBOXYLIC ACID, 2,4-DIMETHYL-, 4-[(3-CHLORO-2-FLUOROPHENYL)AMINO]-7-METHOXY-6-QUINAZOLINYL ESTER
英文別名
azd3579AZD3759
AZD 3759
HY-18750
AZD-3759
4-((3-Chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl (2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carb
(R)-4-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl 2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate
(2R)-2,4-Dimethyl-1-piperazinecarboxylic acid 4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl ester
1-Piperazinecarboxylic acid, 2,4-dimethyl-, 4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl ester, (2R)-
所屬類別
生物化工：激動劑抑制劑物理化學性質(zhì)
沸點571.4±50.0 °C(Predicted)
密度1.358±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C儲存
溶解度≥23 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥8.32 mg/mL in EtOH with ultrasonic
酸度系數(shù)(pKa)6.71±0.40(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
InChIKeyMXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N
SMILESN1(C(OC2C(OC)=CC3C(C=2)=C(NC2=CC=CC(Cl)=C2F)N=CN=3)=O)CCN(C)C[C@H]1C
常見問題列表
概述
AZD3759是擁有100%顱內(nèi)滲透性，療效遠超厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧西替尼又一種極為有效的藥物。
非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，會出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙：反應遲鈍、癡呆，癲癇發(fā)作，運動障礙等。伴有生活質(zhì)量顯著降低，預后極差，缺乏非常有效的治療方法。其原因之一在于“血腦屏障”的存在，這道屏障可阻止血液中有害物質(zhì)滲入腦組織，同時也限制了藥物達到腦組織；原因之二在于對一些可滲入腦組織的抗腫瘤藥物不敏感。因此，既往手術(shù)、放療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療方法，放療可有效的控制腦轉(zhuǎn)移灶的進展，但對生存時間的延長作用有限。近年來，分子靶向、抗血管生成治療、免疫抑制劑等藥物的迅速發(fā)展，為肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了更多的治療手段，并改善了此類患者的生存。適應癥
表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC) 伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 轉(zhuǎn)移患者的一線治療。用途
AZD3759 是一種有效的可滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 EGFR 抑制劑。作用于 EGFRwt，EGFRL858R 和 EGFRexon 19Del，IC50 分別為 0.3，0.2 和 0.2 nM。產(chǎn)品描述
AZD3759是一種有效的，具有口服活性的，CNS-滲透性EGFR抑制劑，對EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分別為0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50為7.2 nM。AZD3759對pEGFR通路和EGFR突變基因衍生的細胞PC-9和H3255的增殖表現(xiàn)出抑制作用，IC50分別為7.7 nM和7 nM，對H838細胞的增殖沒有活性。AZD3759的一期臨床試驗表現(xiàn)出非常好的顱內(nèi)病灶的控制活性，該藥的使用劑量被推薦為200mg或300mg每次，每天兩次。AZD3759對顱外病灶的控制不比其他EGFR靶向藥物表現(xiàn)更好，但是對顱內(nèi)病灶的控制活性顯示出較大的優(yōu)勢。
該臨床試驗中的腦膜轉(zhuǎn)移患者可從AZD3759的治療中獲益，且300mg劑量似乎更能獲得更大的控制率。
治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移肺癌的新藥
非小細胞肺癌是威脅人類健康的重大疾病之一。 更為嚴重的是高達50%這種癌癥患者在其一生中會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移， 轉(zhuǎn)移后的肺癌目前還無藥可治。 最近，張小林博士領(lǐng)導的阿斯利康中國團隊成功地研發(fā)了一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移肺癌的新藥AZD3759。他們的早期研發(fā)結(jié)果已發(fā)表在《Journal of Medicinal Chemistry》。
為了解決血腦屏障這項挑戰(zhàn)性難題， 作者綜合性地優(yōu)化分子大小，極性，剛性等結(jié)構(gòu)參數(shù)，使堿性、水溶性、透膜性、穩(wěn)定性等生物物理化學方面的各種性質(zhì)調(diào)整到有利于穿過血腦屏障的最佳狀態(tài)。全面優(yōu)化的設計成功地使AZD3759在血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同環(huán)境中的有效濃度達到相同。此外，作者還發(fā)表了一部分候選化合物臨床前體內(nèi)體外評估數(shù)據(jù)。AZD3759的臨床研究正在進行之中。
http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.5b01073
生物活性
AZD3759是一種有效的，具有口服活性的，CNS-滲透性EGFR抑制劑，對EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分別為0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。Phase 1。靶點
| Target | Value |
|
EGFR (L858R)
(Cell-free assay) | 0.2 nM |
|
EGFR (exon 19Del)
(Cell-free assay) | 0.2 nM |
|
EGFR (WT)
(Cell-free assay) | 0.3 nM |
體外研究
在H3255 (L858R)細胞中，AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50為7.2 nM。AZD3759對pEGFR通路和EGFR突變基因衍生的細胞PC-9和H3255的增殖表現(xiàn)出抑制作用，IC50分別為7.7 nM和7 nM，對H838細胞的增殖沒有活性。
體內(nèi)研究
AZD3759在狗體內(nèi)表現(xiàn)出良好的口服活性，并且能夠廣泛滲透到猴子大腦中。在腦轉(zhuǎn)移性PC-9 (Exon19Del)模型中，AZD3759 (15 mg/kg)引起顯著的劑量依賴性抗腫瘤作用。