葉立德官能團化膦化合物YPhos

YPhos是一種官能團化的膦化合物，具有葉立德官能團。葉立德是一種中性分子，其特征是相鄰原子上帶有正負電荷，通常涉及磷原子和碳原子。這些化合物是通過使膦與烷基鹵化物反應生成鏻鹽來合成的，隨后用強堿處理鏻鹽進行脫質(zhì)子化，形成葉立德。

波鴻魯爾大學的Viktoria H. Gessner教授開發(fā)了一類葉立德取代的膦化合物（YPhos），結構中含有直接結合在磷原子上的葉立德取代基，如圖1所示。YPhos的制備方法簡便，通過磷與烷基鹵化物反應生成磷鹽，隨后用強堿進行脫質(zhì)子化，從而形成YPhos，如圖2所示。

圖1、YPhos配體

圖2、YPhos配體的制備

YPhos配體具有電富性，因此可以在非常溫和的反應條件下進行鈀催化的偶聯(lián)反應。keYPhos和joYPhos在室溫下的Buchwald-Hartwig氨化反應中表現(xiàn)出良好的活性。Gessner教授在2020年的機理研究中證實了與CyJohnPhos和P(tBu)₃相比，keYPhos很容易形成低配位鈀絡合物，利于發(fā)生氧化加成和隨后的胺配位以及還原消除。keYPhos中P-C-P角可以根據(jù)金屬環(huán)境進行調(diào)整，使得keYPhos在整個催化循環(huán)中保持其構象，從而在室溫下有效地實現(xiàn)了芳基氯和胺的偶聯(lián)，如圖3所示。

圖3、Pd/YPhos催化的氨化反應

YPhos配體實現(xiàn)了鈀催化烷基酮與芳基氯的α-芳基化反應，YPhos配體具有創(chuàng)紀錄的活性，如圖4所示。keYPhos配體在溫和的條件下有效地實現(xiàn)了各種具有挑戰(zhàn)性酮底物的單芳基化。trYPhos配體在這一反應中也有較高的活性。通過克級反應和ε-己內(nèi)酯衍生物的合成都證明了該合成方法的實用性。

圖4、Pd/YPhos催化的烷基酮與芳基氯的α-芳基化反應

Gessner教授2023年報道了Pd/YPhos催化N-保護乙內(nèi)酰脲與芳基氯化物的芳基化反應，如圖5所示。該策略實現(xiàn)了選擇性的單芳基化、串聯(lián)二芳基化和芳基化烷基化的串聯(lián)過程。通過逐步脫保護策略，可為乙內(nèi)酰脲衍生物的合成開辟了一條捷徑。值得說明的是，通過此方法還可合成抗驚厥藥物苯妥英和美芬妥英衍生物。

圖5、Pd/YPhos催化N-保護乙內(nèi)酰脲與芳基氯化物的芳基化反應

2024年廣西大學郁林和段文貴課題組報道了一種在溫和條件下通過Pd/keYPhos催化芳基氯與仲膦的偶聯(lián)來構建部分和完全不對稱叔膦的方法。該反應表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團耐受性和廣泛的底物范圍。此外，配體和發(fā)光化合物sTPPs的快速合成以及克級合成證明了該方法的實用性，如圖6所示。

圖6、Pd/YPhos催化芳基氯與仲膦的偶聯(lián)

2025年廣西大學郁林和段文貴課題組提出了一種溫和有效的方法，使用低負載Pd/keYPhos催化劑（0.8 mol%）對N-H雜芳烴進行芳基化，如圖7所示。這種方法采用廉價且結構多樣的芳基氯作為親電試劑，與吲哚、吡咯和咔唑反應，從而能夠構建各種N-芳基化產(chǎn)物。該方法具有優(yōu)異的官能團耐受性，適用于克級合成。此外，相對惰性的Ar-Cl鍵允許藥物的后期功能化和逐步偶聯(lián)反應，為N-H雜芳烴的N-芳基化提供了一種互補策略。

圖7、Pd/YPhos催化雜芳烴芳基化反應

綜上所述，YPhos配體在鈀催化的偶聯(lián)反應中表現(xiàn)出色，能夠在溫和條件下進行高效偶聯(lián)反應，是一類日益成熟的優(yōu)勢配體。

參考文獻：

1. ACS Catal. 2020, 10, 999-1009
2. Chem. Eur. J. 2020, 26, 4281-4288
3. Org. Lett. 2019, 21, 7558-7562
4. ACS Catal. 2023, 13, 6846-6850
5. Org. Lett. 2024, 26, 10564−10569
6. Org. Biomol. Chem. 2025, 23, 1581-1587