無機磷酸鹽（Pi）在多種細胞功能中起著關(guān)鍵作用，機體內(nèi)Pi穩(wěn)態(tài)的維持對于機體生命功能有重要作用。細胞Pi的吸收依賴于由細胞旁途徑負責的被動運輸，以及由鈉磷轉(zhuǎn)運蛋白負責的主動轉(zhuǎn)運，而血清Pi穩(wěn)態(tài)的調(diào)控依賴于激素調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及鈉磷轉(zhuǎn)運蛋白家族。

SLC34A2（或NaPi2b）為溶質(zhì)載體家族SLC34的重要成員，是一種pH敏感的鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白，通過鈉離子共轉(zhuǎn)運介導(dǎo)無機磷酸鹽進入上皮細胞，介導(dǎo)較低pH值下的磷酸鹽吸收，負責維持全身的磷酸鹽平衡。

圖1. SLC34A（NaPi2b）的拓撲結(jié)構(gòu)模型

（Frontiers in Molecular Biosciences. Volume 9 - 2022）

SLC34A2在肺中高表達，也表達于卵巢、胰腺、腎臟、小腸、睪丸、前列腺和乳腺等組織器官?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，SLC34A2在非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等癌癥中均有異常表達。

圖2. 健康組織與腫瘤組織中SLC34A2的mRNA表達水平比較

（Biomolecules, 2021, 11(12): 1878.）

SLC34A2與疾病

1、SLC34A2與肺泡微結(jié)石癥

肺泡微結(jié)石癥（pulmonary alveolar microlithiasis, PAM）是由于SLC34A2基因遺傳變異，導(dǎo)致SLC34A2功能異常的遺傳性基因疾病。SLC34A2突變（如無義或移碼突變）致使肺泡II型上皮細胞（AT-Ⅱ）磷酸鹽轉(zhuǎn)運功能缺陷，從而引起肺泡內(nèi)壁液中磷酸鹽水平升高，肺泡中鈣磷酸鹽結(jié)石沉積，引發(fā)肺功能障礙。PAM呈常染色體隱性遺傳，患者多攜帶雙等位基因致病突變。肺移植是目前唯一有效的治療方法，但移植后也可能復(fù)發(fā)，目前針對PAM的SLC34A2基因治療或磷酸鹽代謝調(diào)控策略仍在探索中。

圖3. PAM患者 SLC34A2 的等位基因變異

(European Respiratory Journal 2020 55(2): 1900806)

2、SLC34A2與非小細胞肺癌

AT-II細胞作為肺中具有再生潛能的干細胞，在外界致癌因素作用下可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，并發(fā)展為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, non-small cell lung carcinoma，NSCLC）。最新研究顯示，SLC34A2在NSCLC臨床病理組織以及A549細胞中顯著低表達，體內(nèi)外實驗中發(fā)現(xiàn)過表達SLC34A2能夠顯著減弱非NSCLC細胞的增殖、侵襲和遷移能力。同時還發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌細胞中SLC34A2能夠抑制細胞周期蛋白表型，推測SLC34A2可能對細胞的細胞周期有關(guān)鍵調(diào)控作用，因此SLC34A2可能通過調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝或相關(guān)信號通路在NSCLC進展中發(fā)揮抑癌作用。

圖4. SLC34A2在體內(nèi)抑制NSCLC的腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移

（Tumor Biology 2016, 37 (8), 10383–10392.）

3、SLC34A2與乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌中，相對于癌旁組織，SLC34A2在臨床病理組織中顯著高表達，提示SLC34A2可能與乳腺癌的惡性發(fā)展顯著相關(guān)。在乳腺癌干細胞中發(fā)現(xiàn)SLC34A2的高表達能夠通過SLC34A2-Bmi1-ABCC5信號通路來進一步誘導(dǎo)乳腺癌干細胞（BCSC）的化療耐藥，最終引起B(yǎng)CSC干性，造成乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

4、SLC34A2與卵巢癌

SLC34A2蛋白在卵巢癌細胞中高表達，Golub團隊發(fā)現(xiàn)XPR1的蛋白可將磷酸鹽排出細胞外，抑制SLC34A2高表達引起的細胞內(nèi)磷酸鹽聚集導(dǎo)致的細胞毒性。

圖5. 敲除XPR1會加劇卵巢癌中磷酸鹽聚集及細胞死亡

（Nature cancer. 2022;3(6):681-695.）

綜上所述，SLC34A2上調(diào)可能是相關(guān)癌癥的潛在預(yù)后標志物。目前以SLC34A2為靶點的抗癌ADC藥物研究展現(xiàn)出不錯的效果。因此以SLC34A2靶點可能是一種具有潛力的肺癌、卵巢癌等的治療方式。

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SLC34A2產(chǎn)品目錄

重組蛋白

抗體

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參考文獻

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