葡萄糖氧化酶（GOD）是一種廣泛存在于生物體中的內(nèi)源性氧化還原酶，具有良好的生物相容性以及對β-D-葡萄糖高效專一的催化性能?？赡艽蠹以谑称饭I(yè)和動物飼料方面都能看到它的身影，不過它的主要用途還是在于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。今天我們就來淺談下GOD在它主業(yè)上的應(yīng)用吧~

【GOD與血糖測定】

血糖是指血液中的葡萄糖，空腹血糖的正常參考范圍為：3.9～6.1 mmol／L，監(jiān)測血糖濃度對于診斷糖尿病、低血糖癥及其他糖代謝紊亂疾病有重要意義。

家用血糖儀的使用離不開血糖試紙，市面上血糖試紙的檢測方法主要有兩種，一種是葡萄糖氧化酶法，一種是葡萄糖脫氫酶法。

圖源 pixabay

葡萄糖氧化酶試紙對糖類的抗干擾能力強(qiáng)，不會和血中的麥芽糖，乳糖，半乳糖等糖類起反應(yīng)。但試紙開封后易與空氣中氧氣發(fā)生反應(yīng)，所以一旦開封后要在3個月內(nèi)用完，以確保血糖值的準(zhǔn)確性。

【GOD介導(dǎo)的抗癌療法】

癌細(xì)胞往往會大量攝取葡萄糖進(jìn)行糖酵解，以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展、維持和轉(zhuǎn)移，這也稱為“Warburg效應(yīng)”。 因此，癌細(xì)胞消耗的葡萄糖至少是正常細(xì)胞的10倍，而癌細(xì)胞的糖酵解速率比正常細(xì)胞增加了30多倍。在腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖氧化酶介導(dǎo)的催化過程可以有效降低葡萄糖和氧氣水平，進(jìn)而提高微環(huán)境的酸度、低氧程度和過氧化氫水平。基于此原理，腫瘤內(nèi)葡萄糖減少可以有效阻斷腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，以致“餓死”腫瘤細(xì)胞”。

作為腫瘤細(xì)胞生長的重要營養(yǎng)物質(zhì)，葡萄糖的缺乏可以激活新陳代謝和相關(guān)信號通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，由于毛細(xì)血管中的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)是不斷供應(yīng)的，單獨(dú)使用葡萄糖氧化酶很難完全清除腫瘤組織中的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。因此，將基于葡萄糖氧化酶的饑餓療法與其他治療藥物聯(lián)合應(yīng)用可能有效增強(qiáng)抗腫瘤治療效果。

二甲雙胍 (Met) 是一種很有前途的抗腫瘤藥物，它以己糖激酶2 (HK2) 為靶點(diǎn)，阻斷糖酵解過程，從而進(jìn)一步破壞癌細(xì)胞的代謝。研究人員將Met和葡萄糖氧化酶封裝到組氨酸/沸石咪唑醇酸骨架-8（His/ZIF-8）中，然后在表面包覆Arg-Gly-Asp（RGD），從而獲得所需的納米藥物。這種智能納米醫(yī)藥以酸性響應(yīng)的方式呈現(xiàn)出可控的Met和GOD釋放行為。釋放的Met通過抑制HK2的活性和削弱ATP的產(chǎn)生來阻斷糖酵解過程，激活A(yù)MP-活化蛋白激酶（AMPK）途徑和p53途徑，破壞Warburg效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。根據(jù)體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明，糖酵解抑制與饑餓療法的結(jié)合相比基于Met或GOD的單一治療，展示出有效的癌細(xì)胞生長抑制和優(yōu)越的抗腫瘤特性。這項(xiàng)工作通過干擾細(xì)胞新陳代謝，提供了一種先進(jìn)的治療策略來對抗癌癥^[1]。

基于GOD多模式下的協(xié)同治療不僅有上述一種，在癌癥治療方面真正應(yīng)用于臨床、解決現(xiàn)存腫瘤治療的難題之前，還有很長一段路要走。

【基于GOD的智能型胰島素遞藥系統(tǒng)】

皮下注射胰島素是糖尿病的主要藥物治療手段，不僅給藥不便且易造成患者痛苦。生物醫(yī)學(xué)器件已成為一種新興的、有前途的透皮蛋白質(zhì)傳遞平臺。微針貼片可以無痛破壞角質(zhì)層從而形成藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的微通道，該微通道在貼片移除后可迅速恢復(fù)。除了口服胰島素，通過生物響應(yīng)性（血糖水平、pH等）材料的構(gòu)建用于藥物遞送系統(tǒng)，能夠在減少藥物毒副作用的同時達(dá)到治療性藥物可控釋放的目的。引入GOD構(gòu)筑基于酶促反應(yīng)和血糖響應(yīng)的藥物（胰島素）遞送系統(tǒng)——智能型胰島素遞藥系統(tǒng)。

生物微針|圖源 WILEY 

在葡萄糖氧化酶催化條件下，葡萄糖和氧氣反應(yīng)生成為葡糖酸內(nèi)酯和H₂O₂，然后在水性環(huán)境中葡糖酸內(nèi)酯迅速水解為葡糖酸。因此，基于GOD的胰島素遞藥系統(tǒng)可分為pH觸發(fā)和H₂O₂觸發(fā)型。

（1）pH觸發(fā)胰島素釋放系統(tǒng)：利用氧化葡萄糖時產(chǎn)生的葡萄糖酸，造成局部pH降低， 進(jìn)而引發(fā)載體結(jié)構(gòu)的變化(解離、溶脹或坍塌) ，從而導(dǎo)致藥物釋放。

（2）H₂O₂觸發(fā)胰島素釋放系統(tǒng)：利用氧化葡萄糖時產(chǎn)生的H₂O₂引起PBA-PAH的碳-硼鍵斷裂而分解。載藥微粒在0.9mg/ml葡萄糖濃度下保持穩(wěn)定，在＞1.8mg/ml葡萄糖濃度下才釋放胰島素^[2]。

【相關(guān)產(chǎn)品】

本產(chǎn)品是經(jīng)過基因工程改造的黑曲霉（Aspergillus niger）葡萄糖氧化酶基因的畢赤酵母發(fā)酵凍干而成的黃色凍干粉，無動物來源成分。在功能上，GOD可高度專一地轉(zhuǎn)化β-D-葡萄糖，對其它單糖的作用效率很低，除氧速度快，熱穩(wěn)定性好，反應(yīng)完成后不產(chǎn)生沉淀、渾濁等現(xiàn)象。

文獻(xiàn)參考：

[1] Meng X , Lu Z , Lv Q ,et al.Tumor Metabolism Destruction Via Metformin-Based Glycolysis Inhibition and Glucose Oxidase-Mediated Glucose Deprivation for Enhanced Cancer Therapy[J].Social Science Electronic Publishing[2023-08-09].DOI:10.2139/ssrn.4011753.

[2]劉會,李琴雯,胥雙,馬媤靜,何軍,蔡鑫,易方.葡萄糖敏感型胰島素遞藥系統(tǒng)研究進(jìn)展[J].中國藥師,2021,24(07):353-360.