藥物背景
在藥品質(zhì)量控制領(lǐng)域，準(zhǔn)確識(shí)別和表征雜質(zhì)是確保藥品安全性和有效性的關(guān)鍵。二十碳五烯酸乙酯（Ethyl Eicosapentaenoic Acid, E-EPA）是一種由深海魚油中提取或通過化學(xué)合成獲得的omega-3脂肪酸酯類化合物，屬于二十碳五烯酸（EPA）的乙酯化形式。EPA以其抗炎特性著稱，并在心血管健康、代謝疾病及精神疾病的治療中展現(xiàn)潛力。
作為重要的ω-3脂肪酸酯，E-EPA在心血管健康領(lǐng)域的研究和應(yīng)用中具有重要地位。然而，由于其復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，衍生出多種相似雜質(zhì)，給藥品質(zhì)量控制帶來了巨大挑戰(zhàn)。
二十碳五烯酸結(jié)構(gòu)式
研究背景與突破
近期研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中部分雜質(zhì)結(jié)構(gòu)可能存在錯(cuò)誤。CATO分析檢測(cè)中心通過深入調(diào)查和分析，成功確定了正確的結(jié)構(gòu)，并提供了與進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)供試品溶液典型色譜圖完全對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)（即正確的同分異構(gòu)體B、C結(jié)構(gòu)，以及雜質(zhì)4的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)）。
雜質(zhì)背景
進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中列舉了多種相關(guān)雜質(zhì)，其中僅分子式為C22H34O2、分子量為330.51的同分異構(gòu)體雜質(zhì)就多達(dá)8個(gè)。這些雜質(zhì)包括同分異構(gòu)體A、B、C、D、E和雜質(zhì)6。值得注意的是，雜質(zhì)D和E各自還包含4個(gè)在特定色譜條件下難以完全分離的同分異構(gòu)體。具體如下（圖1）：
圖 1 進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)供試品溶液的典型色譜圖
CATO研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的這些同分異構(gòu)體雜質(zhì)按照其標(biāo)示的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了一一定制合成，對(duì)應(yīng)申購貨號(hào)結(jié)構(gòu)分別如下：
問題發(fā)現(xiàn)與過程分析
近期，CATO分析檢測(cè)中心連續(xù)收到兩起客戶反饋，均涉及CATO標(biāo)示的雜質(zhì)與進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間（RRT）不一致的問題。這些反饋引發(fā)了我們對(duì)二十碳五烯酸乙酯相關(guān)雜質(zhì)的深入調(diào)查和研究。
第一起反饋涉及雜質(zhì)B和C?？蛻粼谑褂眠M(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的氣相色譜條件檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間（RRT）與標(biāo)準(zhǔn)不一致，懷疑結(jié)構(gòu)標(biāo)示有誤。通過分析進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的典型色譜圖，我們注意到同分異構(gòu)體雜質(zhì)（除A外）均出峰在主成分之后，且保留時(shí)間非常接近?？蛻舴答伒碾s質(zhì)出峰順序與標(biāo)準(zhǔn)一致，但統(tǒng)一延后，這讓我們懷疑可能是儀器方法不穩(wěn)定或基質(zhì)效應(yīng)導(dǎo)致的RRT不一致。
緊接著，第二起客戶反饋涉及雜質(zhì)4和雜質(zhì)B，同樣發(fā)現(xiàn)RRT與標(biāo)準(zhǔn)不一致。值得注意的是，雜質(zhì)4在進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中被描述為"可能的結(jié)構(gòu)"。這促使我們重新審視標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示的結(jié)構(gòu)是否準(zhǔn)確。
對(duì)應(yīng)CATO的貨號(hào)為C4X-289010，具體如下：
圖2 進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)4的結(jié)構(gòu)
為解答這些疑問，CATO分析檢測(cè)中心展開了對(duì)二十碳五烯酸乙酯這一系列雜質(zhì)的調(diào)查和研究。我們仔細(xì)核實(shí)了各雜質(zhì)的質(zhì)譜、核磁等定性數(shù)據(jù)，并結(jié)合定制合成的工藝路線，確認(rèn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)本身無誤。這就引出了更深層次的問題：為什么會(huì)與進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的出峰不符？標(biāo)準(zhǔn)中各雜質(zhì)標(biāo)示的結(jié)構(gòu)是否有誤？如果標(biāo)準(zhǔn)本身有問題，那么標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)應(yīng)RRT的雜質(zhì)究竟是什么？
為此，我們進(jìn)行了為期一個(gè)月的全面研究，綜合分析了各雜質(zhì)的核磁、質(zhì)譜等結(jié)構(gòu)確認(rèn)圖譜，以及合成工藝路線和結(jié)構(gòu)特征，并且使用進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法驗(yàn)證和定位了一系列最可能的結(jié)構(gòu)雜質(zhì)。最終，取得以下成果：
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證實(shí)進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示的雜質(zhì)4（可能的結(jié)構(gòu)）、同分異構(gòu)體B和C的結(jié)構(gòu)確實(shí)有誤。
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成功找到了與進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)4（可能的結(jié)構(gòu)）、雜質(zhì)6、同分異構(gòu)體A、B、C、D和E的RRT完全一致的對(duì)應(yīng)雜質(zhì)。
這一發(fā)現(xiàn)不僅解答了客戶的疑問，糾正了現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中的錯(cuò)誤，還為二十碳五烯酸乙酯及其相關(guān)化合物的分析研究與質(zhì)控領(lǐng)域開辟新的視角。
如需進(jìn)一步了解本研究的詳細(xì)信息、獲取二十碳五烯酸乙酯相關(guān)雜質(zhì)或探討合作機(jī)會(huì)，歡迎各位同行與我們聯(lián)系。