氟氧頭孢
| 中文名稱 | 氟氧頭孢 |
|---|---|
| 中文同義詞 | (-)-(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羥乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸;氟氧頭孢;(6R-CIS)-7-[[[(二氟甲基)硫基]乙?；鵠氨基]-3-[[[1-(2-羥基乙基)-1H-四氮唑-5-基]硫基]甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸;氟莫頭孢;氟氧頭孢酸 |
| 英文名稱 | Flomoxef |
| 英文同義詞 | FLOMOXEF;5-OXA-1-AZABICYCLO[4.2.0]OCT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID, 7-[[[(DIFLUOROMETHYL)THIO]ACETYL]AMINO]-3-[[[1-(2-HYDROXYETHYL)-1H-TETRAZOL-5-YL]THIO]METHYL]-7-METHOXY-8-OXO-, (6R-CIS)-;FLOMOXEF [5-OXA-1-AZABICYCLO[4.2.0]OCT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID, 7-[[[(DIFLUOROMETHYL)THIO]ACETYL]AMINO]-3-[[[1-(2-HYDROXYETHYL)-1H-TETRAZOL-5-YL]THIO]METHYL]-7-METHOXY-8-OXO-, (6R-CIS)- ];5-Oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[[(difluoromethyl)thio]acetyl]amino]-3-[[[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]-7-methoxy-8-oxo-, (6R,7R)-;Flumarin;FMOX;(-)-(6R,7R)-7-(2-((Difluoromethyl)thio)acetamido)-3-(((1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-methoxy-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;(6R,7R)-7α-[[(Difluoromethyl)thio]acetylamino]-7-methoxy-8-oxo-3-[[[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]-1-aza-5-oxabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid |
| CAS號 | 99665-00-6 |
| 分子式 | C15H18F2N6O7S2 |
| 分子量 | 496.47 |
| EINECS號 | |
| 相關(guān)類別 | 抗感染藥物;醫(yī)藥與生物化工;β-內(nèi)酰胺類抗生素;抗生素;藥物;Heterocycles;Intermediates & Fine Chemicals;Pharmaceuticals;醫(yī)藥原料;醫(yī)藥原料 |
| Mol文件 | 99665-00-6.mol |
| 結(jié)構(gòu)式 |  |
氟氧頭孢 性質(zhì)
| 熔點 | 82.5-87.5° |
|---|---|
| 密度 | 1.85±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 儲存條件 | Store at -20°C |
| 溶解度 | 溶于DMSO、甲醇 |
| 形態(tài) | 固體 |
| 酸度系數(shù)(pKa) | 3.26±0.40(Predicted) |
| 顏色 | 米白色 |
| CAS 數(shù)據(jù)庫 | 99665-00-6(CAS DataBase Reference) |
Flomoxef 是一種奧沙環(huán)類抗生素，對多種革蘭氏陽性菌均具有良好的抗菌活性。
381.4g化合物(I)和491ml 25%氫氧化鉀水溶液，在冰浴冷卻下劇烈攪拌2h，緩慢形成均勻的溶液。反應(yīng)液和300ml乙酸乙酯及100ml飽和氯化鈉水溶液混合。分出有機層，用100ml水洗，水層用300ml乙酸乙酯提取。所有水層合并，和1.6L乙酸乙酯混合，用255ml濃鹽酸酸化，再用270g氯化鈉使其飽和。分出有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得309.3g化合物(Ⅱ)，收率97.1%。無需提純，可直接用于以后的反應(yīng)。 30.54g乙醇胺溶于370ml乙醇和30ml水中，在15℃加入60.6g三乙胺和45g二硫化碳。攪拌lh后，再在15℃加入80g碘甲烷。攪拌30min后，反應(yīng)液減壓濃縮，用350ml水和己烷稀釋，放置分層。分出水層，用1.5ml磷酸酸化。用乙酸乙酯提取，提取液濃縮，得81.7g含小量溶劑的化合物(III)，無需提純，直接用于下步反應(yīng)。
將上述得到的化合物(III)溶于300ml二氯甲烷，加入54g二氫吡喃和1.0g對甲苯磺酸單水合物，攪拌lh。反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液洗，濃縮得129g粗品化合物(IV)。
11.8g化合物(IV)溶于40ml乙醇，加入含3.40g疊氮鈉的20ml水溶液，回流2.5h。反應(yīng)液減壓濃縮，剩余物溶入水，用乙酸乙酯提取后，用磷酸酸化，再用乙酸乙酯提取。提取液水洗，干燥，濃縮得10.4g固體。該固體為化合物(V)的吡咯醚。將該固體溶于丙酮水溶液，用濃鹽酸酸化至Ph=2，在室溫下放置2h。濃縮，用乙酸乙酯提取。提取液干燥，濃縮。剩余物用乙酸乙酯和己烷的混合溶劑重結(jié)晶，得6.2g化合物(V)，收率85%，熔點135~137℃。
977mg化合物(V)溶于5ml二甲基甲酰胺，在-20*℃下加入1.3ml 5.2mol/L甲醇鈉的甲醇溶液。在-20℃下，把該溶液加到2.80g化合物(Ⅵ)(其制備參見Yoshioka M，et a1．Tetrahedron Lett，1980，21：351 354)在19ml二甲基甲酰胺中的溶液。加畢，攪拌2h。反應(yīng)液傾入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮至于。剩余物用硅膠層析，得3.7g含小量溶劑的化合物(Ⅶ)，收率幾乎定量。
3.38g化合物(Ⅶ)和3.6ml吡啶溶于3ml二氯甲烷，在一20℃下加入3.4g對甲基氯甲酸芐酯在2ml二氯甲烷中的溶液，攪拌5h。反應(yīng)液傾入冷水，常規(guī)處理后用硅膠層析，得3.2g化合物(Ⅷ)，收率82.6%(以化合物(V)計)。
1.0g化合物(V1)溶于10ml二氯甲烷，冷至-55℃，依次和192μl次氯酸叔丁酯及0.92ml 2mol/L甲醇鋰的甲醇溶液反應(yīng)。形成的溶液攪拌15min后，加入0.8ml乙酸以終止反應(yīng)。反應(yīng)液傾人冰水，用乙酸乙酯提取。提取液常規(guī)處理后用硅膠層析，得770mg化合物(Ⅸ)，收率74%。
500mg化合物(Ⅸ)溶于10ml二氯甲烷，在冰浴冷卻下，依次加入112μl吡啶和263mg五氯化磷。加畢，反應(yīng)液升至室溫，攪拌2.5h。冷至-20℃，加入5ml甲醇。在2～3℃下再攪拌3h。反應(yīng)液傾入冷的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。提取液常規(guī)處理，得326mg化合物(X)的結(jié)晶，收率75%，熔點135～138.5℃。該化合物對空氣稍敏感。
1.0g化合物(X)懸浮于二氯甲烷，在冰浴冷卻下，加入0.52g吡啶和0.17g化合物(Ⅱ)。冷至-15℃，緩慢加入0.25g三氯氧磷。所成溶液在-17～-15℃下攪拌20min后，傾人冰水，用二氯甲烷提取。提取液用水洗3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯浸漬后得935mg化合物(Ⅺ)的結(jié)晶，收率83%，熔點80～82℃。
405rng化合物(Ⅺ)、2.5ml二氯甲烷和0.5ml硝基甲烷混合，在-30℃下加入0.11 ml苯甲醚和0.17ml四氯化錫在2ml二氯甲烷中的溶液。在攪拌的3.5h中，緩慢升溫至-IO℃，傾人1mol/L鹽酸、乙酸乙酯和甲乙酮的混合液中。分出的有機層和碳酸氫鈉水溶液混合，水層用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯和甲乙酮的混合液來提取。提取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮。剩余物用丙酮和二氯甲烷結(jié)晶，得260mg結(jié)晶狀的氟氧頭孢，收率100%，熔點82.5～87.5℃。
化學(xué)性質(zhì)
從丙酮-二氯甲烷中結(jié)晶，熔點82.5～87.5℃。用途
對各種革蘭陽性和陰性菌均有極好的抗菌活性。用于金黃色葡菌、鏈球菌、大腸桿菌、流感桿菌等其它敏感菌所引起的敗血癥、心內(nèi)膜炎、咽喉炎、急慢性支氣管炎、慢性呼吸道疾病的繼發(fā)感染、肺炎、膽道炎、膽囊炎、子宮內(nèi)膜炎等。生產(chǎn)方法
往由25.3g鈉和700rnl無水乙醇制得的乙醇鈉溶液中，加入109.6ml巰基乙酸乙酯，在室溫下快速通入氟利昂22進行鼓泡，當(dāng)溫度升至60℃時，調(diào)慢通入的速度，并在40℃下繼續(xù)通入2h。反應(yīng)液用濃鹽酸(9m1)中和，減壓蒸出乙醇。往剩余物中加入1000ml乙酸乙酯、50ml lmol/L氫氧化鈉和冰水。分出的水層用500ml乙酸乙酯提取。提取液和有機層合并，用水和飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，真空蒸餾得119.8g化合物(I)，收率70.5%，沸點46—48.5℃(400Pa)。381.4g化合物(I)和491ml 25%氫氧化鉀水溶液，在冰浴冷卻下劇烈攪拌2h，緩慢形成均勻的溶液。反應(yīng)液和300ml乙酸乙酯及100ml飽和氯化鈉水溶液混合。分出有機層，用100ml水洗，水層用300ml乙酸乙酯提取。所有水層合并，和1.6L乙酸乙酯混合，用255ml濃鹽酸酸化，再用270g氯化鈉使其飽和。分出有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得309.3g化合物(Ⅱ)，收率97.1%。無需提純，可直接用于以后的反應(yīng)。 30.54g乙醇胺溶于370ml乙醇和30ml水中，在15℃加入60.6g三乙胺和45g二硫化碳。攪拌lh后，再在15℃加入80g碘甲烷。攪拌30min后，反應(yīng)液減壓濃縮，用350ml水和己烷稀釋，放置分層。分出水層，用1.5ml磷酸酸化。用乙酸乙酯提取，提取液濃縮，得81.7g含小量溶劑的化合物(III)，無需提純，直接用于下步反應(yīng)。
將上述得到的化合物(III)溶于300ml二氯甲烷，加入54g二氫吡喃和1.0g對甲苯磺酸單水合物，攪拌lh。反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液洗，濃縮得129g粗品化合物(IV)。
11.8g化合物(IV)溶于40ml乙醇，加入含3.40g疊氮鈉的20ml水溶液，回流2.5h。反應(yīng)液減壓濃縮，剩余物溶入水，用乙酸乙酯提取后，用磷酸酸化，再用乙酸乙酯提取。提取液水洗，干燥，濃縮得10.4g固體。該固體為化合物(V)的吡咯醚。將該固體溶于丙酮水溶液，用濃鹽酸酸化至Ph=2，在室溫下放置2h。濃縮，用乙酸乙酯提取。提取液干燥，濃縮。剩余物用乙酸乙酯和己烷的混合溶劑重結(jié)晶，得6.2g化合物(V)，收率85%，熔點135~137℃。
977mg化合物(V)溶于5ml二甲基甲酰胺，在-20*℃下加入1.3ml 5.2mol/L甲醇鈉的甲醇溶液。在-20℃下，把該溶液加到2.80g化合物(Ⅵ)(其制備參見Yoshioka M，et a1．Tetrahedron Lett，1980，21：351 354)在19ml二甲基甲酰胺中的溶液。加畢，攪拌2h。反應(yīng)液傾入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮至于。剩余物用硅膠層析，得3.7g含小量溶劑的化合物(Ⅶ)，收率幾乎定量。
3.38g化合物(Ⅶ)和3.6ml吡啶溶于3ml二氯甲烷，在一20℃下加入3.4g對甲基氯甲酸芐酯在2ml二氯甲烷中的溶液，攪拌5h。反應(yīng)液傾入冷水，常規(guī)處理后用硅膠層析，得3.2g化合物(Ⅷ)，收率82.6%(以化合物(V)計)。
1.0g化合物(V1)溶于10ml二氯甲烷，冷至-55℃，依次和192μl次氯酸叔丁酯及0.92ml 2mol/L甲醇鋰的甲醇溶液反應(yīng)。形成的溶液攪拌15min后，加入0.8ml乙酸以終止反應(yīng)。反應(yīng)液傾人冰水，用乙酸乙酯提取。提取液常規(guī)處理后用硅膠層析，得770mg化合物(Ⅸ)，收率74%。
500mg化合物(Ⅸ)溶于10ml二氯甲烷，在冰浴冷卻下，依次加入112μl吡啶和263mg五氯化磷。加畢，反應(yīng)液升至室溫，攪拌2.5h。冷至-20℃，加入5ml甲醇。在2～3℃下再攪拌3h。反應(yīng)液傾入冷的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。提取液常規(guī)處理，得326mg化合物(X)的結(jié)晶，收率75%，熔點135～138.5℃。該化合物對空氣稍敏感。
1.0g化合物(X)懸浮于二氯甲烷，在冰浴冷卻下，加入0.52g吡啶和0.17g化合物(Ⅱ)。冷至-15℃，緩慢加入0.25g三氯氧磷。所成溶液在-17～-15℃下攪拌20min后，傾人冰水，用二氯甲烷提取。提取液用水洗3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯浸漬后得935mg化合物(Ⅺ)的結(jié)晶，收率83%，熔點80～82℃。
405rng化合物(Ⅺ)、2.5ml二氯甲烷和0.5ml硝基甲烷混合，在-30℃下加入0.11 ml苯甲醚和0.17ml四氯化錫在2ml二氯甲烷中的溶液。在攪拌的3.5h中，緩慢升溫至-IO℃，傾人1mol/L鹽酸、乙酸乙酯和甲乙酮的混合液中。分出的有機層和碳酸氫鈉水溶液混合，水層用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯和甲乙酮的混合液來提取。提取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮。剩余物用丙酮和二氯甲烷結(jié)晶，得260mg結(jié)晶狀的氟氧頭孢，收率100%，熔點82.5～87.5℃。