背景及概述[1]
美羅培南是碳青霉素烯類抗生素，其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對(duì)多種β－內(nèi)酰胺酶和人體腎脫氫肽酶－1(DHP－1)穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性菌，特別是對(duì)銅綠假單胞菌，具有很強(qiáng)的抗菌活性。此外，美羅培南對(duì)腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性也較小，使其在臨床應(yīng)用廣泛。美羅培南在臨床上應(yīng)用范圍廣泛，對(duì)各個(gè)部位的感染有較高的臨床治療價(jià)值。綜合其藥理學(xué)機(jī)制，其特點(diǎn)可概括為抗菌譜廣泛、耐藥率低、不良反應(yīng)發(fā)生率較低、同時(shí)它不需與其他酶抑制劑聯(lián)用，可單劑使用，除此以外還有經(jīng)濟(jì)成本低的優(yōu)點(diǎn)。但是考慮到不同患者的機(jī)體差異，尤其是應(yīng)用CＲＲT的患者以及最低抑菌濃度各不相同，常規(guī)用藥方案可能不能達(dá)到預(yù)期治療目的。不僅如此，各個(gè)醫(yī)療中心的技術(shù)支持存在差異(例如MIC的監(jiān)測(cè)、美羅培南血藥濃度的監(jiān)測(cè)、β－內(nèi)酰胺酶的監(jiān)測(cè))，給用藥有效性和安全性帶來(lái)了諸多疑問(wèn)。如何根據(jù)患者個(gè)體資料與臨床藥效學(xué)參數(shù)模型，加強(qiáng)藥物療效監(jiān)測(cè)，確定給藥方案，以保證治療效果與降低耐藥率，減少不良反應(yīng)發(fā)生，是一個(gè)值得深入研究的問(wèn)題。
藥物作用及臨床應(yīng)用[2]
本品系第二代碳青霉烯類抗生素，對(duì)人體脫氫肽酶-Ⅰ穩(wěn)定，不需與腎脫氫肽酶抑制劑合用?？咕V甚廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)革蘭陰性和陽(yáng)性菌，需氧菌、厭氧菌皆有良好抗菌活性。對(duì)葡萄球菌和腸球菌屬的抗菌作用較亞胺培南稍弱；耐甲氧西林葡萄球菌和糞腸球菌對(duì)本品耐藥。對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性較亞胺培南強(qiáng)2～32倍，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的2～4倍。部分鳥(niǎo)分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌也對(duì)本品敏感。對(duì)厭氧菌的抗菌活性與亞胺培南相仿。對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。適用于治療多種細(xì)菌所致的肺部感染、尿路感染、腹腔感染等重癥感染。不宜用于耐藥金黃色葡萄球菌感染的治療。
用法和注意事項(xiàng)[2]
成人每日2～3次，每次0.5～1g靜脈給藥；兒童每日3次，每次10～20mg/kg，體重>50kg者按成人劑量給藥；輕、中度感染者可肌內(nèi)注射。
不良反應(yīng)、禁忌和藥物影響[2]
常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、瘙癢、頭痛、靜脈炎；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常包括血小板減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少和膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶升高等；偶有癲癇發(fā)生。對(duì)本品過(guò)敏者禁用，青霉素過(guò)敏者及妊娠、哺乳期婦女慎用，3個(gè)月以內(nèi)嬰兒應(yīng)用本品的安全性和有效性尚未確定。與齊多夫定、昂丹司瓊、多種維生素、多西環(huán)素、地西泮、葡萄糖酸鈣和阿昔洛韋等藥有配伍禁忌。可出現(xiàn)抗人球蛋白試驗(yàn)假陽(yáng)性，長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)口腔和陰道念珠菌感染，丙磺舒可抑制本品經(jīng)腎臟排泄，不宜聯(lián)用。
制劑規(guī)格[2]
倍能、美平、海正美特粉針劑：250mg/瓶，500mg/瓶。
制備[3]
直接從美羅培南關(guān)鍵中間體9H經(jīng)過(guò)常規(guī)的催化環(huán)合酯化保護(hù)縮合工藝不經(jīng)分離直接催化氫解制備美羅培南，該方法簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，收率高，成本低。明顯降低生產(chǎn)環(huán)節(jié)，提高效率，節(jié)約成本。
1）在連接有尾氣吸收裝置的1000ml三口瓶中加入50g重氮酮酯中，加入260ml無(wú)水乙酸乙酯(含水＜0.05％)，攪拌溶解，升溫至75℃，移走熱源，停止加熱，一次性加入辛酸銠0.25g，有大量氣體溢出，半小時(shí)后氣體溢出不明顯，取樣，當(dāng)重氮酮酯含量低于0.3％時(shí)，準(zhǔn)備下步反應(yīng)，如高于0.3％，則保溫繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。
2）在另一1000ml三口瓶中，加入乙腈300ml，再低溫反應(yīng)器中預(yù)冷至-25℃，將上步環(huán)合物反應(yīng)液一次性加入，50ml乙腈洗滌合并，加入三乙胺20ml，加入二苯氧基磷酰率45ml，調(diào)節(jié)溫度在-15℃下反應(yīng)1小時(shí)，取樣，當(dāng)雙環(huán)酮(化合物3)含量低于0.5％時(shí)，降低溫度至-35℃(如高于0.5％則補(bǔ)加1ml二苯氧磷酰氯繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí))，加入二異丙胺5ml，10分鐘后加入三乙胺15ml，加入美羅培南側(cè)鏈54g，于-30--35℃下反應(yīng)1小時(shí)后取樣，確保MAP(4)含量低于0.5％，(如高于0.5％，則補(bǔ)加三乙胺2ml，側(cè)鏈0.5g繼續(xù)反應(yīng)30min)時(shí)，加入5％的磷酸二氫鈉水溶液500ml，補(bǔ)加乙酸乙酯200ml，攪拌后分出水層，上層繼續(xù)用5％的磷酸二氫鈉水溶液500ml洗滌兩次，分出乙酸乙酯層，加入到2000ml的高壓斧中，加水500ml，加入10％Pa/c10g(折干計(jì))，密封經(jīng)氮?dú)庵脫Q3次后，加氫至1.8MPa，加入甲基嗎啉35ml，開(kāi)啟攪拌，升溫至40℃，反應(yīng)1小時(shí)，冷卻，泄壓，取出氫解液過(guò)濾，分出乙酸乙酯層，水層加入15g活性炭室溫脫色30min，過(guò)濾，水層加入5000ml三口瓶中，冷卻至10-15℃，一次性加入丙酮2000ml，滴加丙酮1000ml，水溶液渾濁有晶體析出，降溫至5℃，養(yǎng)晶30min，過(guò)濾，得類白色美羅培南粗品51.6g，總收率78.5％，含量95.8％。
3）美羅培南的精制
將上述美羅培南粗品10g加入到500ml三口瓶中，加入400ml純化水溶解，加碳1g脫色30min，過(guò)濾，濾液加入到1000ml三口瓶中，于10-15℃下滴加丙酮2000ml，水溶液變渾，有晶體析出，養(yǎng)晶30min，過(guò)濾，20ml丙酮洗滌，-0.09kpa/40℃干燥2小時(shí)，美羅培南成品8.8g，收率88％，含量98.9％(歸一法)。
主要參考資料
[1] 美羅培南給藥方案及臨床療效監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展
[2] 常用新藥精匯手冊(cè)
[3] CN201010289224.0一種制備美羅培南的方法