概述

酪氨酸激酶抑制劑是小分子抗腫瘤藥物，可穿過細(xì)胞膜在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部阻斷癌細(xì)胞生長分裂的信號通路。一些酪氨酸激酶抑制劑也有抗血管生成的效應(yīng)。 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是一個(gè)革命性的分子靶向藥物，對慢性粒細(xì)胞白血病、Ph陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病等具有良好的療效，目前的應(yīng)用也逐漸增加。但部分病人在服藥過程中會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，并對此感到焦慮和恐懼。

分類

1.代酪氨酸激酶抑制劑有吉非替尼（Iressa® gefitinib，阿斯利康），厄洛替尼（Tarceva® erlotinib，基因泰克）和拉帕替尼（TYKERB® lapatinib，葛蘭素史克），都是合成的低分子量苯胺基喹唑啉。臨床前研究的積極結(jié)果促使該類藥物進(jìn)行了廣泛的對NSCLC患者臨床研究，并且已證實(shí)對EGFR突變癌癥具有抗癌活性。

2.為克服對代酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性，制藥公司開發(fā)了第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，包括阿法替尼（Gilotrif®afatinib，勃林格殷格翰），達(dá)可替尼（Vizimpro® dacomitinib，輝瑞），凡德他尼（Caprelsa® vandetanib，賽諾菲），來那替尼（Nerlynx™neratinib，Puma Biotechnology），pelitinib（EKB-569）和canertinib（CI-1033）。第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑通過不可逆地結(jié)合EGFR酪氨酸激酶起作用。盡管臨床前數(shù)據(jù)不錯(cuò)，除阿法替尼和達(dá)克替尼外，其他幾種藥物對患者臨床活性的改善很小。

3.盡管這些第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)證明具有抗T790 M-EGFR活性，但它們不可逆地抑制野生型EGFR，導(dǎo)致更嚴(yán)重的毒副作用產(chǎn)生。因此，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑正在積極進(jìn)行臨床開發(fā)，特異性靶向EGFR-T790 M，同時(shí)保留了野生型EGFR。這些藥物對EGFR-T790 M的特異性靶向減少了其毒副作用發(fā)生。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑包括奧希替尼（Tagrisso®osimertinib，阿斯利康，以前為mereletinib），rociletinib（CO-1686，Clovis Oncology），olmutinib（HM61713，韓美制藥），naquotinib（ASP8273，安斯泰來），tesevatinib（XL647/KD019，Kadmon Corporation），nazartinib（EGF816，諾華）和PF-06747775（輝瑞）。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑的試驗(yàn)顯示出令人鼓舞的結(jié)果，對EGFR-T790 M腫瘤患者效果。

不同類型酪氨酸激酶抑制劑：

1. 表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：

EGFRs是表達(dá)于包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的某些細(xì)胞表面和胞內(nèi)的一類蛋白質(zhì)。表皮生長因子與表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合引起胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化，進(jìn)而引起細(xì)胞分裂生長。EGFR酪氨酸激酶抑制劑可阻斷信號傳導(dǎo)通路，抑制癌細(xì)胞分裂生長。厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼屬于EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的患者療效更好。

2. 激酶抑制劑作用于有基因改變的細(xì)胞：

ALK和ROS1等基因的某些改變可編碼產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)，阻斷這些蛋白的生成可抑制腫瘤生長和播散。隨著檢測手段的提高，除了常見的EGFR外，發(fā)現(xiàn)有更多的基因突變，如ALK、ROS1、MET、RET、HER2、Braf等，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)更多的相應(yīng)靶向治療藥物。