概述
(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇是一種具有特定立體構型的手性的化學物質，分子式是C8H15NO3，分子量為173.2096，一般表現(xiàn)為白色至類白色結晶粉末。實驗測定該化合物的部分物化數(shù)據(jù)如下：密度約為1.1-1.3 g/cm3，熔沸點分別為85-88 ℃，248.0-328.0 ℃（at 760 mmHg）。
應用
從結構的角度分析，(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇含有氨基、甲基、環(huán)戊烯基、醇羥基等多種官能團，因此具有多重反應可能性，不僅可以進行簡單的取代、氧化等反應類型，其氨基還可以在疊氮化鈉的作用下轉變?yōu)橄鄳寞B氮衍生物，與芐溴反應還可以生成相應的芐胺衍生物。故其可以作為原料合成多種復雜手性化合物。
除了基本有機合成，(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇最重要的一個應用是作為中間體制備抗血小板新藥替格瑞洛。該藥物是2010年批準上市的抗血小板新藥，屬于新型環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服P2Y12受體拮抗劑。替格瑞洛口服后迅速吸收，中位達峰時間約1.5h。與已有P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛具有顯著優(yōu)勢：無需代謝激活故起效迅速；與P2Y12受體呈可逆性結合，故停藥后血小板功能恢復較快。此外，替格瑞洛可以通過抑制非血小板細胞表面的P2Y12受體從而產(chǎn)生其他藥理學作用。機理方面，替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，可迅速產(chǎn)生血藥濃度依賴的血小板抑制作用，且對氯吡格雷抵抗的患者同樣有效。更重要的是，替格瑞洛的抗血小板作用不受具有多態(tài)性的藥物轉運體(ABCB1)和代謝酶(CYP2C19)基因型的影響[1]。
制備方法
文獻報道的(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇的制備方法主要步驟如下：以順式硅醚保護下的羥基環(huán)戊烯羧酸(I)為起始原料，通過重排反應將羧酸變?yōu)锽oc保護下的氨基(II)，利用高錳酸鉀對烯烴加成形成片吶醇中間體(III)，而后在酸性條件下一鍋法脫去羥基和氨基的保護基團。最后片吶醇的兩個羥基與丙酮形成縮酮形式成為最終產(chǎn)品(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇。該制備方法基于傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進行創(chuàng)新，多次采用一鍋法進行不同位點反應，縮短反應步驟，避免使用金屬催化劑，同時每步大大提高化合物合成收率，降低副反應發(fā)生，為工業(yè)化大生產(chǎn)打下堅實基礎[2]。
參考文獻
[1]李慕鵬,熊艷,陳小平.抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動力學及遺傳藥理學研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學, 2014, 19(2):214-0.
[2]劉現(xiàn)軍,戴益思,張中劍,等.一種替格瑞洛關鍵中間體的制備方法.2018.