介紹

色瑞替尼中間體1，中文全稱為1-氨基-2-(異丙基磺酰)苯鹽酸鹽，化學(xué)式為C9H14ClNS。外觀為白色至類白色結(jié)晶性粉末，易溶于水和極性有機溶劑（如甲醇、乙醇），難溶于非極性溶劑（如乙醚、苯）。

色瑞替尼中間體1

合成

現(xiàn)有合成的不足

按照現(xiàn)有路線，通過中間體1-（異丙基磺?；?-2-硝基苯，再經(jīng)過還原得到目標(biāo)產(chǎn)物1-氨基-2-（異丙基磺酰）苯，1-（異丙基磺?；?2-硝基苯的合成，而此化合物的合成需要在N,N-二甲基甲酰胺、乙酸中100℃高溫氧化，反應(yīng)完后處理要加入大量水有利于后處理分層，用二氯甲烷萃取，再用碳酸氫鈉、水洗滌，能耗過高，污水量太大。針對上述問題，開發(fā)一種新型的抗癌藥物色瑞替尼中間體1的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員要解決的技術(shù)問題。

新合成方法

第一步：向配有液堿尾氣吸收裝置的反應(yīng)瓶中，加入DMF(423.3g)，60%氫化鈉(44g，1.1moL)，鄰氟硝基苯(141.1g，1.0moL)，冰鹽浴降至0℃以下，滴加異丙疏醇(91.4g，1.2moL),滴加結(jié)束，回至25℃反應(yīng)2.0~3.0h,中控鄰氟硝基苯消失，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中(1.41kg),甲苯(280m1*3)萃取，有機溶劑，水洗分層，干燥、濃縮得到209g化合物2-(異丙基疏基)硝基苯的粗品，收率105.9%，HPLC面積歸一化法98.3%。

第二步：向配有冷凝管的反應(yīng)瓶中，加入水(900g)，2-(異丙基疏基)硝基苯(197.2g,1.0moL)，鐵粉(28g,0.5moL)，36.5%濃鹽酸(32g, 0.32moL)，升溫至80度反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至25度，加入甲苯(1L)，攪拌0.5h，鋪硅藻土過濾，濾餅用甲苯(200mL)洗滌，靜置分層，分出甲苯層，25度向甲苯層中滴加，30%鹽酸乙醇(121.7g,1.0moL),滴完攪拌1.0，過濾，烘干得到173.5g化合物色瑞替尼中間體1，收率85.1%，HPLC面積歸一化法97.6%[1]。

下游產(chǎn)品

色瑞替尼中間體1是抗癌藥物色瑞替尼關(guān)鍵中間體。諾華(Novartis)2014年4月29日宣布，抗癌藥Zykadia(ceritinib)獲FDA批準(zhǔn)，用于經(jīng)Xalkori(crizotinib)治療后病情惡化或?qū)alkori不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。此前，F(xiàn)DA已授予Zykadia突破性療法認(rèn)定，Zykadia是一種口服、選擇性間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑。在肺癌的臨床治療中，ALK是一個重要的治療靶標(biāo)。LK基因能夠與其他基因融合，表達一種異常的融合蛋白，促進癌細(xì)胞的形成和生長。FDA于2013年3月授予Zykadia突破性療法認(rèn)定。

參考文獻

[1]常州安迪沃克醫(yī)藥科技有限公司.抗癌藥物色瑞替尼中間體1#氨基#2#(異丙基磺酰)苯的合成方法:201610403800.7[P].2016-11-09.