L-3-(4-氨基苯基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酸乙酯是一種抗腫瘤藥物美法侖的中間體,美法侖是一種周期非特異的抗腫瘤藥物,由于其結(jié)構(gòu)的特異性,可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)而發(fā)生作用,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,從而起到抗腫瘤的作用。臨床證明,美法侖可用來治療多發(fā)性骨髓瘤,乳腺癌,卵巢癌，慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞型白血病,惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤,惡性黑色素瘤,骨肉瘤及軟組織瘤等,其應(yīng)用十分廣泛,并且效果值得肯定。目前已經(jīng)有一些關(guān)于該藥物的中間體L-3-(4-氨基苯基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酸乙酯的合成工藝報(bào)道,但是普遍都存在路線長,成本高,產(chǎn)率低和毒性大等缺點(diǎn)。

制備方法

(1)氨基保護(hù)反應(yīng):

在三口燒瓶中，加入120克對硝基-L-苯丙氨酸的水合物、500毫升甲苯和100毫升三乙胺混合,攪拌下加入85克鄰苯二甲酸酐,加熱至回流,反應(yīng)3小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,將得到的反應(yīng)液倒入鹽酸溶液中，充分?jǐn)嚢韬?過濾得到158克N-鄰苯二甲酰基對硝基-L-苯丙氨酸固體,該步驟的收率為90%。

(2)酯化反應(yīng):

取100克N-鄰苯二甲?；鶎ο趸?L-苯丙氨酸和500毫升乙醇置入三口燒瓶中混合,邊攪拌邊滴加80克氯化亞砜,滴加完畢后,加熱至回流,反應(yīng)3小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,向反應(yīng)液中加入石油醚100克,充分?jǐn)嚢韬?過濾得到100克N-鄰苯二甲?；鶎ο趸?L-苯丙氨酸乙酯固體,該步驟的收率為93%。

(3)還原反應(yīng):

取100克N-鄰苯二甲?；鶎ο趸?L-苯丙氨酸乙酯和800毫升乙醇置入三口燒瓶中混合,加入3克鈀炭和50克水,用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)器中的空氣兩次,再用氫氣置換反應(yīng)器中的氮?dú)鈨纱?攪拌下通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)薄層色譜法(TLC)判斷反應(yīng)終點(diǎn),反應(yīng)結(jié)束后,過濾除去鈀炭,減壓蒸去溶劑,得到91克L-3-(4-氨基苯基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙酸乙酯固體,該步驟的收率為99%。

參考文獻(xiàn)

[1]王健. N-鄰苯二甲?；鶎?(二羥乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工藝:CN201610424323.2[P]. 2016-11-09.