6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-羧酸，常溫常壓下為白色至類白色結(jié)晶固體粉末，不溶于水并且難溶于乙醚。6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-羧酸是一種醫(yī)藥化學(xué)中間體，它可由5,6-二氯煙酸和4-哌啶甲酸乙酯通過(guò)芳香親核取代反應(yīng)制備得到，主要用作藥物分子阿伐曲泊帕的合成原料。

化學(xué)性質(zhì)

6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-羧酸結(jié)構(gòu)中的羧酸單元可在二氯亞砜的作用下發(fā)生酰氯化反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯衍生物，后者可在堿性條件下和常見(jiàn)的有機(jī)胺或者醇類物質(zhì)等發(fā)生縮合反應(yīng)將6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-酰基單元引入到目標(biāo)有機(jī)分子結(jié)構(gòu)中去。

圖1 6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-羧酸的酰氯化反應(yīng)

在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中用亞硫酰氯（7.09 g, 59.6 mmol）加入到含有6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-羧酸（4.66 g）的二氯甲烷（120 mL）反應(yīng)混合物中，然后將所得的反應(yīng)混合物加熱至45°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)大約90分鐘，將所得的反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)溶劑和任何多余的試劑，所得的剩余物即為酰氯衍生物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可投入到下一步使用。[1]

制備方法

圖2 6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-羧酸的制備方法

將5,6-二氯煙酸（7.68 g），無(wú)水二氧六環(huán)（200 mL），哌啶-4-羧酸乙酯（12.6 g）和磷酸氫鉀（17.4 g, 0.1 mol）加入1000 mL大頸圓底燒瓶中。然后在回流（100°C）狀態(tài)下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻處理，過(guò)濾混合物以去除大部分鉀鹽，將所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮處理，所得的剩余物通過(guò)使用2-10%甲醇/CHCl3溶劑體系，通過(guò)硅膠柱層析純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-5-氯吡啶-3-羧酸。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Kalgutkar, Amit S.; et al, A rational chemical intervention strategy to circumvent bioactivation liabilities associated with a nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist containing a 2-amino-4-arylthiazole motif. Chemical Research in Toxicology (2007), 20(12), 1954-1965

[2] Kalgutkar, Amit S.; et al, A rational chemical intervention strategy to circumvent bioactivation liabilities associated with a nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist containing a 2-amino-4-arylthiazole motif. Chemical Research in Toxicology (2007), 20(12), 1954-1965.