馬拉維諾(Maraviroc)化學(xué)名4,4-二氟-N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氦雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯丙基}環(huán)己基甲酰胺，是由輝瑞公司英國Sandwich實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的艾滋病治療藥物，于2007年8月6日被美國FDA批準(zhǔn)上市。它是一種新的小分子抗病毒藥物，可以特異性拮抗趨化因子CCR5受體，而CCR5受體是HIV感染的必經(jīng)途徑，因此可以作為一種廣譜抗HIV藥物。(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷是其關(guān)鍵中間體，本文將介紹其制備及其應(yīng)用于馬拉維若的合成。

制備方法

2,5-二甲氧基四氫呋喃11與芐胺12、2-氧代丙二酸13在鹽酸中與次氯酸鈉反應(yīng)得到8-芐基-8-氨雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮14，14經(jīng)肟化反應(yīng)得相應(yīng)的肟15，15經(jīng)還原反應(yīng)得到exo-8-芐基-8-氨雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-胺17，17經(jīng)異丁酸酰化得到N-(8-芐基-8-氨雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異丁酰胺18，18經(jīng)POCl3氯化得到相應(yīng)的亞胺酸酰氯19，19與醋酸酰肼反應(yīng)得到N-酰胺腙20，20經(jīng)環(huán)化縮合反應(yīng)得到8-芐基-3-[3-甲基-5-異丙基-4H-1,2,4-三唑]-8-芐基-8-氦雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷21，21經(jīng)脫芐基反應(yīng)得到(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷4[1]。

應(yīng)用

馬拉維諾是一種化學(xué)因子CCR5受體特異性拮抗的小分子抗病毒藥物,而CCR5受體是HIV病毒感染的必經(jīng)途徑。因此,馬拉維諾是一種治療艾滋病的藥物，專利CN202010332250.0介紹了其一種制備方法，其中實(shí)施例1的中間步驟，在氮?dú)夥諊型磻?yīng)管中加入23.4mg(0.1mmol)(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、38mg(0.13mmol)化合物IV、12uL醋酸、42.4mg三乙酰氧基硼氫化鈉和1mL 1,2-二氯乙烷。在0℃的條件下反應(yīng)3小時,反應(yīng)結(jié)束后用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng),用二氯甲烷萃取水相三次。然后將有機(jī)層合并,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離,所得最終產(chǎn)物樣品馬拉維諾,共45mg,產(chǎn)率為87%,純度98%[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]袁更洋. 馬拉維若關(guān)鍵中間體的合成[D]. 浙江:浙江大學(xué),2012. 

[2]中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所. 一種馬拉維諾及其衍生物的制備方法:CN202010332250.0[P]. 2021-10-26.