簡介

4-(4-哌啶基)嗎啉是一種化學(xué)藥物合成中常見的中間體物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)分子式為C9H18N20，分子量為170.25。Alectinib藥物是一個新型的ALK抑制劑，在體外實驗中，無論是野生型ALK還是突變型ALK(包括克唑替尼繼發(fā)性耐藥的二次突變)，Alectini藥物均顯示出抗腫瘤活性。4-(4-哌啶基)嗎啉作為一種合成Alectinib(CH5424802)原料藥的重要中間體，其產(chǎn)品質(zhì)量對終產(chǎn)物的收率和純度都十分關(guān)鍵,甚至對藥物制劑的質(zhì)量也具有直接或間接的影響。

理化性質(zhì)

4-(哌啶-4-基)-嗎啉，英文名：4-(4-Piperidinyl)morpholine，CAS號：436099-97-7，分子量：170.252，密度：1.0±0.1 g/cm3，沸點：256.3±35.0°C at 760 mmHg，分子式：C9H18N2O，熔點：40-43°C(lit.)，閃點：108.8±25.9°C，白色粉末，2-8°C，保存于惰性氣體中。 

合成方法

步驟1)：在含有分水裝置的三口瓶中，加入100g化合物1-芐基-4-哌啶酮和92g嗎啉，再加入500mL甲苯溶液，加熱至110℃攪拌至分水器里無水產(chǎn)生，再繼續(xù)加熱2小時，然后加入壓力釜中，加入經(jīng)無水乙醇處理過的雷尼鎳。加氫至10公斤壓力，加熱至50℃，攪拌36小時，反應(yīng)完全，過濾，用300mL乙醇溶液洗濾餅，合并有機相蒸干，再用800mL乙醇溶液在50℃下完全溶解，加入160mL 36%濃鹽酸，析出固體，降溫至20℃，攪拌30分鐘，過濾得155g 4-(1-芐基哌啶-4-基)嗎啉二鹽酸，收率88.6%。

步驟2)：將155g化合物4-(1-芐基哌啶-4-基)嗎啉二鹽酸加入500mL叔丁醇溶液中，加入200mL 3N的碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH>11，加熱至60℃攪拌30分鐘，再次測溶液pH仍大于11，靜止分液，加入壓力釜，加入15g 10%Pd/C，加氫至40公斤壓力，加熱至50℃反應(yīng)8小時，反應(yīng)完全制備獲得71g終產(chǎn)物4-(4-哌啶基)嗎啉，收率89.7%。

參考文獻(xiàn)

[1]戊言醫(yī)藥科技(上海)有限公司. 4-嗎啉代哌啶的制備方法:CN201610212527.X[P]. 2016-07-20.