背景技術(shù)
卡比多巴單水合物又稱(S)-alpha-甲基-alpha-肼基-3,4-二羥基苯丙酸一水合物，是美國Merck公司開發(fā)的多巴脫羧酶抑制劑，因不能透過血腦屏障，僅抑制外周左旋多巴(levodopa)轉(zhuǎn)化為多巴胺，使前者在循環(huán)中的量增高，藉以增加腦內(nèi)多巴胺的濃度，改善震顫麻痹癥狀。其與左旋多巴合并使用一直是治療帕金森病及帕金森綜合征的首選療法，用藥量少、不良反應(yīng)輕，療效較好。
文獻(xiàn)報(bào)道卡比多巴單水合物的合成方法較多，但都存在一定不足：(1)氯胺法和羥胺基-O-磺酸法收率低，產(chǎn)物難分離;(2)對映體拆分法路線長、總收率低;(3)以3,3-戊亞甲基噁唑啉為關(guān)鍵中間體的合成法步驟短，但此中間體不穩(wěn)定，常以稀的甲苯溶液參與反應(yīng)，反應(yīng)總體積很大，合成效率低。
Hofmann重排法是目前工業(yè)上制備卡比多巴單水合物的主要方法，即以L-a-(3,4-二甲氧基芐基)-a-氨基丙腈鹽酸鹽(2)為原料，經(jīng)濃鹽酸水解得L-a-(3,4-二甲氧基芐基)-a-氨基丙酸鹽酸鹽(3)，3與過量的氰酸鉀反應(yīng)得L-a-(3,4-二甲氧基芐基)-a-脲基丙酸(4)，用次氯酸鈉進(jìn)行Hofmann重排后經(jīng)氫溴酸脫甲基得卡比多巴單水合物。該法的主要不足是使用過量氰酸鉀(6當(dāng)量)，后處理繁瑣、三廢量大、生產(chǎn)成本高。
制備方法
1、L-a-(3,4-二甲氧基芐基)-a-氨基丙酸鹽酸鹽(3)的制備
1L三頸瓶中投入2(購自杭州泰華合成藥有限公司，純度大于99%，128.4g，0.5mol)、31%鹽酸(130ml)和水(60ml)，加熱至80℃反應(yīng)5h，冷卻至0℃，過濾，得白色固體3(135.0g，97.9%)，mp156.7~157.1℃。
2、L-a-(3,4-二甲氧基芐基)-α-脲基丙酸(4)的制備
500ml三頸瓶中投入3(60g，0.22mol)、尿素(26.2g，0.44mol)、NaOH(17.6g，0.44mol)、 Ba(OH)2·8H2O(6.94g，0.022mol)和水(180ml)，加熱至80℃反應(yīng)5h，TLC顯示反應(yīng)完全后冷卻至0℃，過濾，濾液中加31%鹽酸調(diào)至pH2~3，析出大量固體，過濾，濾餅用80%乙醇重結(jié)晶，得白色固體4(40.2g，65.5%)，mp205.3~205.7℃。
3、L-2-(3,4-二甲氧基芐基)-α-肼基丙酸(5)的制備
-5℃下將液溴(17.0g，0.106mol)緩慢滴入10%氫氧化鈉溶液(220ml)中，制得次溴酸鈉溶液。500ml三頸瓶中加入4(40g，0.14mol)和10%氫氧化鈉溶液(110ml)，冷卻至-5℃，滴加如上所得次溴酸鈉溶液，滴畢加熱至80℃反應(yīng)1.5h，依次加入甲苯(40ml)、10%硫代硫酸鈉溶液(30ml)和濃鹽酸(40ml)，繼續(xù)反應(yīng)0.5h。冷卻至室溫，分出有機(jī)層，水層加10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH6.4~6.7，析出大量固體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥后得白色固體5(17.94g，49.8%)，mp221.3~222.2℃。
4、卡比多巴單水合物(1)的制備
100ml三頸瓶中加入5(10g，0.04mol)和48%氫溴酸(50ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)2h。冷卻至0℃，加10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH6.4~6.7，析出大量固體，過濾，濾餅用80%乙醇重結(jié)晶，得卡比多巴單水合物白色固體1(7.64g，79.5%)，mp206.7~207.4℃。
參考文獻(xiàn)
[1]鐘為慧,江靈波,陳霄,等. 卡比多巴的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2008,39(10):730-732. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2008.10.004.