背景及概述

苯丁酸氮芥（Chlorambucil，CHL）為典型的芳香族氮芥衍生物，是具有雙重功能的烷化劑。通過形成高活性的乙撐亞胺基團(tuán)產(chǎn)生烷基化作用，干擾DNA和RNA的功能。苯丁酸氮芥也屬于細(xì)胞毒類藥物，對(duì)增殖狀態(tài)的細(xì)胞敏感，特別是 G1 期與 M 期的細(xì)胞。

應(yīng)用

苯丁酸氮芥臨床上用于治療霍奇金病、數(shù)種非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、晚期卵巢癌，對(duì)于部分乳腺癌病人也有明顯的療效。苯丁酸氮芥自上市以來一直是臨床上重要的一線抗腫瘤藥物，在治療惡性腫瘤方面發(fā)揮了巨大的作用。但該藥具有毒副作用，尤其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)傷害較大，限制其在臨床中的應(yīng)用。

制備

以乙酰苯胺與琥珀酸酐為原料，通過傅克反應(yīng)，黃鳴龍還原，酯化，取代，氯代與水解反應(yīng)成功地得到了苯丁酸氮芥，此路線簡(jiǎn)便易行，原料易得。

圖1 苯丁酸氮芥的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

將化合物4-{4-［雙(2-羥乙基)氨基］苯基}丁酸乙酯 (12g，39 mmol)，100mL 甲苯，10mL 三氯氧磷加入250mL 單口瓶中，加熱回流 1 h，減壓濃縮。向剩余的黃色油狀物中加入 100mL 濃鹽酸，水浴加熱到 60°C 反應(yīng) 2 h，冷卻到室溫，加入 100mL 冰水稀釋，濃氨水調(diào)節(jié) pH 到弱酸性。乙醚萃取，合并有機(jī)相，飽和 NaCl 溶液洗滌，無水 Na2SO4 干燥，減壓濃縮，剩余油狀液體加入到 20mL 石油醚中，劇烈攪拌 30min，靜置分層后，小心傾出上層溶劑，減壓濃縮蒸出剩余的溶劑。硅藻土過濾，乙醚沖洗硅藻土三次，濾液濃縮至約 25mL，靜置析晶，得淡黃色晶體苯丁酸氮芥 6. 5g，收率 61. 3%，熔點(diǎn) 65-67°C(文獻(xiàn)62-66°C)。MS-ESI ( m/z): 305. 1［M + H］+ ;

參考文獻(xiàn)

[1] Gong Li，Qi Sun，Jing-Ｒong Cui，et al．Modification of the alkylating agent chlorambucil with spiropiperazinium salts［J］，J Chin Pharma Sci，2010，19(5):346-352．