環(huán)戊基甲醛是一種重要的合成中間體，CAS:872-57-3。它主要用于合成作為有效和選擇性催產(chǎn)素拮抗劑的二酮哌嗪，以及用于制備具有抗炎活性的二氫喹唑啉胺。

在藥物合成中的應(yīng)用

PF-03882845潛在后續(xù)藥物的合成

內(nèi)源性激動劑醛固酮水平升高導(dǎo)致鹽失衡，導(dǎo)致高血壓和其他對心血管系統(tǒng)的有害影響，如腎小球和腎小管硬化。選擇性甾體 MR 拮抗劑螺內(nèi)酯和依普利酮是用于降低高血壓患者血壓的上市藥物。然而，這些甾體化合物禁用于糖尿病患者?；衔铮≧）-1被確定為臨床候選藥物PF-03882845的潛在后續(xù)藥物。^[1]

從6-乙酰基-1，2-二氫-2-氧代-3-吡啶羧酸2開始轉(zhuǎn)化甲氧基酯3。3在吡咯烷中與和環(huán)戊烷甲醛Knoevenagel縮合得到α，β-不飽和酮5。5與芳基肼6在乙醇乙醇鈉存在下縮合，然后酯水解得到78%的rac-1收率?；衔铮≧）-1可以通過手性HPLC分離獲得對映體形式。

PF-3882845合成

2010年輝瑞研究者在鹽致高血壓和腎病達(dá)爾鹽敏感臨床前模型中口服PF-3882845，血壓衰減明顯大于依普利酮，尿白蛋白降低，腎保護(hù)作用明顯。PF-3882845已進(jìn)入臨床研究階段。以環(huán)戊基甲醛合成PF-3882845路線如下：^[2]

PF-03882845潛在后續(xù)藥物的合成

2014年輝瑞研究者研究臨床候選藥物PF-03882845確定了一系列新的非甾體鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑。重點是提高M(jìn)R與孕酮受體（PR）的選擇性，作為避免潛在性激素相關(guān)不良反應(yīng)和改善生物制藥特性的方法。以環(huán)戊基甲醛為原料合成（R）-14c被確定為有效的非甾體MR拮抗劑（IC50= 4.5 nM），與PR和其他相關(guān)核激素受體相比，選擇性高于500倍，與2相比具有更好的溶解度和適合口服給藥的藥代動力學(xué)特性。以增加大鼠尿Na/K比作為MR拮抗作用的機(jī)制生物標(biāo)志物，在體內(nèi)評價（R）-14c。口服用（R）-14c治療導(dǎo)致尿Na / K比值顯著增加，并證明這種新型化合物可作為MR拮抗劑。^[3]

JAK抑制劑INCB018424的合成

Janus激酶（JAKs）是各種細(xì)胞因子、生長因子和干擾素的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器。JAKs的抑制推動了酪氨酸激酶抑制劑作為抗癌、抗炎和抗同種異體移植排斥劑的基礎(chǔ)和臨床研究。有人提出，抑制JAK對骨髓增殖性疾病患者有益，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。INCB018424被發(fā)現(xiàn)是JAK的抑制劑，目前正在臨床開發(fā)中。Qiyan Lin以環(huán)戊基甲醛為原料合成是JAK的抑制劑 INCB018424路線如下圖所示：^[4]

制備

鹵代環(huán)戊烷作原料，與鎂反應(yīng)生成格氏試劑，再與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)反應(yīng)，最后在酸性條件下水解制備環(huán)戊基甲醛。^[5]

美國本科有機(jī)化學(xué)實驗室實驗介紹了環(huán)戊烷甲醛的合成的合成路線：^[6]

在氧化環(huán)己烯I與溴化鎂乙醚絡(luò)合鹽的反應(yīng)中，環(huán)戊基甲醛IV的形成已被解釋為通過過渡態(tài)如II進(jìn)行。

對起始原料的這種立體化學(xué)限制使得反式- 1,2 -環(huán)己二醇VI成為制備環(huán)戊基甲醛IV的合適前驅(qū)體。制備VI所需的環(huán)氧環(huán)己烯I已由反式-2溴環(huán)己醇經(jīng)氫氧化鈉水溶液處理而得。

參考文獻(xiàn)

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[5] 韋幸紅. 一種環(huán)戊基甲醛的制備方法[P]. 江蘇?。篊N114605244A, 2022-06-10.

[6] Dev V. Synthesis of cyclopentanecarboxaldehyde: An undergraduate organic chemistry laboratory experiment. Journal of Chemical Education, 1970, 47(6): 476.