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氨奈菲特的應(yīng)用

2020/1/14 8:36:46

背景及概述[1]

萘酰亞胺類衍生物具有獨(dú)特的平面剛性結(jié)構(gòu),使其擁有較強(qiáng)的嵌入DNA 的能力,越來越多的研究顯示萘二甲酰亞胺及其衍生物具有很好的抗腫瘤活性,其對(duì)DNA分子具有較高的親和力,能通過插入作用與DNA結(jié)合,在體外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出微摩爾級(jí)別的IC50,但它們對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用也較大。目前,已進(jìn)入臨床研究的萘酰亞胺衍生物有米托萘胺(mitonafide)、氨萘非特 (amonafide)、依利萘法德(elinafide)和雙萘法德(bisnafide)。已有的研究表明,氨萘非特對(duì)乳腺癌的研究曾進(jìn)入II期臨床,但作為化療藥物,其對(duì)人骨髓具有一定的不良反應(yīng);在體內(nèi)易被N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶 II(NAT2)乙?;蒒-乙酰氨萘非特,該乙?;a(chǎn)物因個(gè)體差異在體內(nèi)代謝會(huì)產(chǎn)生不確定的毒副作用,使其目前停留于Ⅲ期臨床研究。因此,期望合成得到既具有顯著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亞胺類化合物。

制備[1]

氨萘非特按下述方法合成:

1) 取1,8-萘二甲酸酐(5g,0.025mol)加入到20ml濃H2SO4,冰浴攪拌,緩慢滴加混酸 (1.57g(0.025mmol)濃HNO3+5ml濃H2SO4,濃H2SO4緩慢加入 HNO3中),反應(yīng)溫度不超過20℃。滴加完畢后,緩慢恢復(fù)至室溫?cái)嚢?0min, 反應(yīng)結(jié)束后,倒入冰水中,過濾,然后用冰醋酸重結(jié)晶得到中間產(chǎn)物1,編號(hào)為:MX-1。

2) 取中間產(chǎn)物MX-1(1mmol)加入5ml無水乙醇,加熱至65℃,加入 2mmol N,N-二甲基乙二胺,加熱至78℃回流45min至1h,反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)體系逐漸冷卻至5℃,有灰色沉淀析出,過濾沉淀,使用正己烷洗滌2次,每次5ml。使用無水乙醇洗滌2次,每次5ml,得到中間產(chǎn)物2。

3)取中間產(chǎn)物MX-A2 1mmol,加入到3ml無水乙醇中,加入適量 10%Pd/C,加熱至 65℃,加入5mmol三乙胺和4.8mmol甲酸(快速加入),反應(yīng)升溫至80℃,反應(yīng)時(shí)間1.5h。反應(yīng) 結(jié)束后趁熱過濾,用盡量少的無水乙醇沖洗濾餅。反應(yīng)冷卻至5℃,有沉淀析出,過濾,使用 無水乙醇和正己烷各洗滌兩次,每次5mL,真空干燥即得到氨萘非特。

對(duì)所得氨萘非特進(jìn)行鑒定:

(1)核磁共振氫譜和碳譜數(shù)據(jù)分別如下所示:

1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.07(d,J=7.1Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H), 7.96(d,J =2.2Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),5.99(s, 2H),4.13(t,J=6.9Hz, 2H),2.50-2.44(m,2H),2.20(s,6H).

13C NMR(126MHz,DMSO)δ164.18,164.00,148.33,133.99,131.93,127.39, 125.88,122.98,122.20,121.03,112.18,99.98,56.99,45.87,37.97.

(2)電噴霧質(zhì)譜:ESI-MS m/z:284.1[M+H]+.

主要參考資料

[1] CN201711467387.1 一種具有非小細(xì)胞肺癌選擇性抑制作用的1,8-萘二甲酰亞胺衍生物及其合成方法和應(yīng)用

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