簡介

2-硝基咪唑類似物是我們所熟知的一類化合物，可以對腫瘤的低氧環(huán)境做出應答。２－硝基咪唑類低氧激活前藥由于含有可被還原的硝基，在低氧組織中可被特定的還原酶還原而釋放出活性藥物。近年來，硝基咪唑已經(jīng)廣泛的應用于低氧激活前藥的開發(fā)。目前這類前藥主要有兩種裂解釋藥機制（硝基咪唑六元環(huán)化釋藥、TH-302的1，6-裂解釋藥）。雖說近年來2-硝基咪唑類低氧激活前藥是腫瘤低氧研宄領域的熱點，但是又問題頻生，諸如：前的溶解性差、滲透力差以及活性藥物的釋放率不好等問題在很大程度上阻礙了這類前藥的臨床應用[1]。

合成

圖1 2-硝基咪唑的合成路線[2]。

將雜芳族胺（2mmol）溶于蒸餾水（15mL）中。將溶液加熱至40°C，并少量加入Oxone（1.54 g，5 mmol）。將懸浮液在40°C下攪拌18小時，然后加入NaHCO3。用乙醚萃取溶液，合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到目標產(chǎn)物。測定目標產(chǎn)物的純度。2-硝基-1H-咪唑。1H NMR（400 MHz，DMSO-d 6，RT）：δ=7.39（s，2H，CH），14.46（s，1H，NH）ppm。13C NMR（100 MHz，DMSO-d 6，RT）：δ=109.16（s，1C），127.06（s，1B），146.30（s，1A）ppm。MS（EI）m/z:113[m+]。C3H3N3O2（113）：計算C 31.87，N 37.16，H 2.67；發(fā)現(xiàn)C 31.81，N 37.18，H 2.67。合成路線如圖1所示。

圖2 2-硝基咪唑的合成路線[3]。

在約3°C的10 ml茄子型燒瓶中，混合0.1 g（0.76mmol）2-氨基咪唑1/2硫酸鹽、0.11g（1.52mmol）亞硝酸鈉和2g（2.01mmol）10%硫酸，并在室溫下熟化約30分鐘。向該溶液中，將0.95 g（3.8mmol）的五水合硫酸銅、0.156g（2.28mmol）的亞硝酸鈉和懸浮于10 ml水中的碳酸氫鈉在約50°C下保持溫熱，并滴加約1分鐘。在相同溫度下保持約30分鐘，然后通過HPLC分析反應混合物。改變所用碳酸氫鈉的量，反應結果顯示在下表1中。最終得到2-硝基咪唑，收率52%。合成路線如圖2所示。

用途

2-硝基咪唑為一種有效的抗癌新藥。它具有特殊的抗癌作用，但對神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較大。目前已知低氧腫瘤細胞對鉆或放射線的放感性比含氧高的細胞低2.5，3倍，在治療大腫瘤時，往往由于腫瘤中集有低氧瘤細胞而致放療失敗。動物實驗證實， 2-硝基咪唑能選擇性地增加低氧瘤細胞對放療的敏感性。因而， 2-硝基咪唑和放療相結合可治許多頭頸部的、非轉(zhuǎn)移性的大腫瘤[4]。

低氧作為腫瘤的一個很重要的特征，調(diào)控著腫瘤的生長、基因的表達等重要的信息。所以以低氧為靶點開發(fā)低氧激活前藥是近年來研宄的熱門領域。2-硝基咪唑可以對腫瘤的低氧環(huán)境做出應答，它所含有的硝基可以被低氧組織中高表達的還原性酶還原，進而釋放出活性藥物，所以2-硝基咪唑廣泛的應用于低氧激活前藥的開發(fā)。以2-硝基咪唑為靶頭，在２-硝基咪唑的１位Ｎ上進行衍生化得到2-硝基咪唑烷醇，通過碳酸酯鍵與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物（紫杉醇、SN-38）相連接而成的四個低氧激活前藥。在低氧條件下，它們被還原成為2-氨基咪唑中間體，它可以促進碳酸酯鍵的水解，從而釋放活性藥物，增加了低氧的選擇性。該類前藥能夠在人血漿中穩(wěn)定，在硝基還原酶的條件下，迅速降解釋放活性藥物，這種新的藥物釋放機理對于日后硝基咪唑類低氧激活前藥的開發(fā)有著很重要的意義[5-6]。

參考文獻

[1] 文帥. 基于2-硝基咪唑的低氧激活前藥[D].華東師范大學,2017.

[2] Assuncao, Elvis L. F. et al. Synthesis and Antitrypanosomal Activity of 1,4-Disubstituted Triazole Compounds Based on a 2-Nitroimidazole Scaffold: a Structure-Activity Relationship Study. ChemMedChem, 15(21), 2019-2028; 2020.

[3] Xiong, Xujie. Preparation of 2-nitroimidazole. Faming Zhuanli Shenqing, 111018788, 17 Apr 2020.

[4] 郭利兵, 2-溴芴的制備方法. 河南省,濮陽惠成電子材料股份有限公司,2011-08-03.

[5] 許云生, 抗腫瘤放化療藥物中間體2-硝基咪唑. 上海市,上海依福瑞實業(yè)有限公司,2007-09-03.

[6] 盛今蕙.2-硝基咪唑的藥性和耳毒性[J].國外醫(yī)學.耳鼻咽喉科學分冊,1982(03):165-166.