背景及概述

美洛培南三水合物是日本住友制藥株式會社研制開發(fā)的新型碳青霉烯類抗生素，1994年首先在意大利上市。以硫霉素為代表的碳青霉烯天然物，在體內(nèi)不穩(wěn)定，易被腎脫氫肽酶-1水解。經(jīng)過研究和不斷篩選，硫霉素的氨基被胺甲基取代，得到了亞胺培南，從而提高化學(xué)穩(wěn)定性。美洛培南是在碳青霉烯的1 B位導(dǎo)入甲基的，這樣就增加穩(wěn)定性，使其成為個不需配用酶抑制劑、可單獨使用的碳青霉烯抗生素。美洛培南三水合物最具魅力之處是它具有極廣的抗菌譜、極強的抗菌活性，及對多種B-內(nèi)酰胺酶和DHP-1穩(wěn)定。國內(nèi)外已將其廣泛用于臨床，現(xiàn)將其藥理研究及臨床應(yīng)用綜述如下。

圖1美洛培南三水合物的結(jié)構(gòu)式

藥理作用

抗菌作用機制

美洛培南主要通過與細菌細胞壁內(nèi)膜上的青霉索結(jié)合蛋白(PBP)-PBP2、PBP3結(jié)合，干擾細菌細胞合成而發(fā)揮殺菌作用，其B-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)作用較弱。美洛培南對葡萄球菌的PBP1有較強的親和力，對大腸桿菌PBP2，PBP3和PBP4也有很強的親和力，它主要作用于大腸桿菌的PBP2靶蛋白。美洛培南對銅綠假單胞菌PBP2，PBP3，PBP4的親和力都很強，其靶蛋白則是PBP3。酶穩(wěn)定性研究結(jié)果表明：美洛培南三水合物對革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導(dǎo)、染色體介導(dǎo)的和廣譜的B-內(nèi)酰胺酶均穩(wěn)定。

體外抗菌活性

美洛培南對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及厭氧菌均有較強的抗菌活性。美洛培南對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿鏈球菌，青霉素敏感的肺炎鏈球菌，青霉素耐藥的肺炎鏈球苗的抑制情況是90%受試菌的最小抑菌濃度<0.06～4mg／L，其活性與業(yè)胺培南相似；對嗜肺軍團菌、流感嗜血桿菌、奈瑟氏淋球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、卡他莫拉氏菌、空腸彎曲桿菌的活性優(yōu)干亞胺培南；對幽門螺桿菌，美洛培南與砸胺培南的MIC90均為0.13 mg／L。

臨床應(yīng)用

呼吸道感染

對30例使用美洛培南的呼吸道感染者進行了有效性和安全性評價。靜脈滴注500 mg，每日2-3次，臨床有效率為93.3%(28／30，24痊愈，4例顯效)，細菌清除率為92.3%。

泌尿道感染

對8例泌尿道感染者靜脈滴注美洛培南500 mg，每日2-3次，有效率為100%(8／8，7例痊愈，1例顯效)。

外科感染

為了比較美洛培南和亞胺培南對外科感染的療效，對37例患者進行了研究。美洛培南組17倒，靜脈注射美洛培南1～2 g，每12 h 1次，平均治療7-14 d。在美洛培南治療的17例可供評價的患者中，臨床有效率為88．2%(15／17，12例痊愈，3例顯效)，細菌清除率為93．3%。

婦產(chǎn)科感染

用美洛培南治療259例患者，500mg靜脈注射，每8 h 1次，臨床有效率為81%(211／259)，總體細菌清除率為91%。

皮膚及軟組織感染

美洛培南500mg，每日3次，靜脈注射，治療187例皮膚軟組織感染，有效率為66%(123／187)，細菌清除率為97%。

細菌性腦膜炎

美洛培南對引起細菌性腦膜炎的細菌有很強的活性，且向腦脊液的滲透性較好。使用美洛培南和頭孢噻肟治療56例成人細菌性腦膜炎。美洛培南組28例，男11例，女17例，平均年齡46歲。美洛培南40 mg／kg，每日3次，平均治療前癥狀持續(xù)時間為(3 0±3．0)d．在可評價的23例中臨床有效率為100%(23／23)，細菌清除率為100%。對98名3月～14歲患細菌性腦膜炎的兒童，使用美洛培南40 mg／kg，每日3次，靜脈注射，平均治療前癥狀持續(xù)時間為(2 2±16)d，治療后細菌清除率為100%。

敗血癥

美洛培南每日2-3 g，治療敗血癥9例，平均療程(12．3±4 6)d，痊愈率為100%。

不良反應(yīng)

美洛培南的不良反應(yīng)較輕，有人對3220例接受美洛培南治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)進行了統(tǒng)計，患者包括腹腔感染644例，呼吸道感染761例，泌尿道感染600例，中性粒細胞減少伴發(fā)熱296例，婦科感染260例，兒科感染197例，皮膚軟組織感染192例，骨關(guān)節(jié)感染28例，腦膜炎149例，敗血癥33側(cè)，肺纖維化囊腫引起的感染60側(cè)。治療一般感染，美洛培南的劑量為：成人0.5-1 0 g，每日3次；兒童20mg／kg，每口3玖。治療細菌性腦膜炎的劑量：成人2 g．每日3次；兒童40mg／kg，每日3次。在3 220例患者巾，有3 125例可供評價。出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)有622例(20%)，不良反應(yīng)的發(fā)生率與給藥和受試者的年齡無關(guān)。

主要不良反應(yīng)有腹瀉，惡心、嘔吐，藥疹，瘙癢，頭痛及實驗室檢查異常。其中生化指標(biāo)異常為：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶增高、堿性磷酸酶增高、乳酸脫氫酶增高、血尿素氮增高、血膽紅素升高、肌酐升高、血尿素升高。血液學(xué)指標(biāo)異常為：血小板增多癥、嗜酸性粒細胞增多癥、凝血活酶時間增高、凝血酶原時間延長、血小板減少、直接的庫姆斯試驗陽性、間接的庫母斯試驗陽性。

綜上所述，美洛培南是一種新型碳青霉烯類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及厭氧菌均有較強的抗菌活性。藥代動力學(xué)研究表明，美洛培南組織穿透力強，分布廣泛，臨床上用于治療呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織感染和外科感染、婦產(chǎn)科感染，也用于腦膜類的治療。

參考文獻

[1] Edwards JR. Meropenem:a microbiological overview [J]. J Antimicrob Chemother, 1995, 36 (Suppl A) :1-17.