背景技術(shù)
環(huán)丙貝特(Ciprofibrate),又名氯環(huán)丙妥明，化學(xué)名稱(chēng)為2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，屬于苯氧乙酸類(lèi)降血脂藥，作用強(qiáng)于氯貝丁酯，可顯著降低極低密度和低密度脂蛋白水平，并且升高高密度脂蛋白水平同時(shí)還具有溶解纖維蛋白和阻止血小板聚集作用.
在已公開(kāi)的文件:CN1514819和W02002090307以及沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)25 (12)，2008，929中均提及了環(huán)丙貝特的合成和純化方法，均為環(huán)己烷重結(jié)晶，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，單純用環(huán)己烷重結(jié)晶較難拿到合格的樣品，同時(shí)藥典中對(duì)溶劑的殘留有著嚴(yán)格的要求，藥典中規(guī)定環(huán)己烷的殘留不得超過(guò)0.029%，對(duì)生產(chǎn)提出了苛刻的要求。因此，現(xiàn)在迫切需要一種可以得到高純度環(huán)丙貝特的精制方法，而且溶劑殘留在藥典規(guī)定的范圍內(nèi)。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)提供一種可以得到高純度環(huán)丙貝特的精制方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案:一種高純度環(huán)丙貝特的精制方法，包括以下步驟:
(1)將環(huán)丙貝特粗品分散到堿溶液中，充分反應(yīng)至澄清，pH控制在9?14，得到環(huán)丙貝特鹽溶液，然后加入活性炭吸附，過(guò)濾，收集濾液；
(2)步驟(I)中得到的濾液控溫0?40°C，并向所述濾液中加入酸調(diào)節(jié)pH至1?3，過(guò)濾并收集濾餅，所述濾餅用去離子水洗滌；
(3)將步驟(2)中得到的產(chǎn)品濾餅，溶解到適量的Cl?C3醇和/或丙酮溶劑中，然后加入活性炭吸附，過(guò)濾，收集濾液，濾液加入水，析晶，過(guò)濾得到固體；
(4)將步驟(3)中得到的固體用有機(jī)溶劑與水的比例為10:1?1:1的混合溶劑洗漆;
(5)干燥步驟(4)中洗滌后的固體得到成品。
優(yōu)選地，步驟(I)中所述的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉水溶液中的一種或其混合物，所述堿溶液的濃度為I?4mol/L，所述堿溶液的量為堿與環(huán)丙貝特粗品物質(zhì)的量的比為1.05:1?1.5:1。
優(yōu)選地，步驟(2)中所述的酸為甲酸、乙酸、丙酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸和硝酸中的一種或其混合物。
優(yōu)選地，步驟(3)中所述的Cl?C3醇為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇其中的一種或其混合物。
優(yōu)選地，步驟(3)中所述的溶劑的質(zhì)量與環(huán)丙貝特的質(zhì)量比為1:1?5:1。
優(yōu)選地，步驟(1)和步驟(3)中所述活性炭用量為環(huán)丙貝特粗品的5?10%。
優(yōu)選地，所述析晶溫度為0?30°C。
優(yōu)選地，步驟(4)中所述的洗滌次數(shù)為1?2次，每次洗滌所用溶劑用量為環(huán)丙貝特粗品的1?3倍。
優(yōu)選地，步驟(5)中所述的干燥溫度為45?60°C，干燥方式為熱風(fēng)循環(huán)。
本發(fā)明利用環(huán)丙貝特?fù)碛兴嵝曰鶊F(tuán)的特征，通過(guò)成鹽進(jìn)行簡(jiǎn)單純化后，在通過(guò)其在水中溶解度差的特性進(jìn)行重結(jié)晶，所得產(chǎn)品純度高，保障了用藥中的安全性，提高制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
具體實(shí)施方法
為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好地理解本發(fā)明，并使本發(fā)明的上述優(yōu)點(diǎn)能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
1) IL的三口瓶中加入1.4mol/L的氫氧化鈉溶液500ml，中速攪拌，分批加入150g環(huán)丙貝特粗品，攪拌使充分溶解，PH12?14，在澄清的料液中加入堿性活性炭10g，中速攪拌，保溫15?20°C，脫色20min，用`濾布過(guò)濾除碳，得到濾液。
2)控溫0?30°C,滴加6mol/L的鹽酸,調(diào)節(jié)pH至I?3,攪拌30min,用濾布過(guò)濾，濾餅用300ml去離子水洗滌2次，收集濾餅。
3)濾餅加入300ml甲醇溶解，加入酸性活性炭7.5g,中速攪拌，保溫35?40°C，脫色20min，用濾布過(guò)濾除碳，得到濾液，然后加入150ml去離子水，降溫至0?5°C析晶，析晶時(shí)間4-6h。
4)用濾布過(guò)濾，收集濾餅，濾餅用150ml甲醇與去離子水的混合液洗滌2次(甲醇與水比例v:v=2:1)。
5)濾餅在45?50°C熱風(fēng)循環(huán)干燥至恒重，得到環(huán)丙貝特精制品，白色至類(lèi)白色固體 109.5g,收率 73%。
對(duì)得到的環(huán)丙貝特精制品進(jìn)行檢驗(yàn)，其結(jié)果如下:
純度:99.83% ;干燥失重:0.35% ;單雜:0.07% ;總雜:0.17% ;溶劑殘留:甲醇150ppm。