背景及概述

頭孢菌素類抗生素是世界上適用范圍最廣、使用量的抗生素，在我國頭孢菌素類藥物具有巨大的市場，頭孢菌素類抗生素在整個藥品市場中始終是競爭的焦點(diǎn)。（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧羰基甲氧亞氨基乙酸（頭孢克肟側(cè)鏈酸）是合成第 3、4 代頭孢菌素的重要的側(cè)鏈中間體，加強(qiáng)對其的研發(fā)具有重大的經(jīng)濟(jì)與實(shí)用價值。

制備

頭孢克肟側(cè)鏈酸的合成是以乙酰乙酸叔丁酯為原料，經(jīng)過肟化、醚化、氯化、環(huán)化及水解等步驟，合成了(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞氨基乙酸[1]。

圖1 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞氨基乙酸的合成路線圖

實(shí)驗操作：

2-羥基亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的合成

乙酰乙酸叔丁酯與亞硝酸鈉及冰醋酸進(jìn)行肟化反應(yīng)，生產(chǎn) 2-羥基亞胺基乙酰乙酸叔丁酯。向三口燒瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯47.5 g，無水亞硝酸鈉22.8 g，蒸餾水150mL，邊攪拌邊向三口燒瓶中滴加冰醋酸24.6 mL，滴加時間控制在1.5-2 h，溫度控制在10-15 ℃。滴加完畢后，保溫反應(yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束后加入碳酸氫鈉水溶液中和其中的醋酸，待無氣泡產(chǎn)生時，用分液漏斗分層，上層清液分別用20 g和25 g二氯甲烷萃取兩次。將下層液置于錐形瓶中用無水硫酸鎂干燥，得到產(chǎn)物II及二氯甲烷的混合溶液。

2-甲氧羰基甲氧亞氨基乙酰乙酸叔丁酯的合成

2-羥基亞胺基乙酰乙酸叔丁酯與氯乙酸甲酯發(fā)生醚化反應(yīng)，生成 2-乙酸甲酯亞氨基乙酰乙酸叔丁酯。向三口燒瓶中加入上步產(chǎn)物II，DMF100mL，碳酸鉀41.7 g，攪拌至碳酸鉀完全溶解，之后邊攪拌邊向三口燒瓶中滴加氯乙酸甲酯52.1 g，滴加時間1.5 h，滴加結(jié)束后升溫至40 ℃，反應(yīng)6 h，反應(yīng)結(jié)束后，加入50 mL蒸餾水，繼續(xù)攪拌0.5 h，結(jié)束后用分液漏斗分液除去水層，得到產(chǎn)物III及二氯甲烷、DMF的混合溶液。

4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯的合成

2-甲氧羰基甲氧亞氨基乙酰乙酸叔丁酯與磺酰氯發(fā)生氯化反應(yīng)，生產(chǎn) 4-氯-2乙酸甲酯亞氨基乙酰乙酸叔丁酯。向三口燒瓶中加入上述得到的產(chǎn)物 III 及二氯甲烷、DMF 的混合溶液，再攪拌情況下滴加磺酰氯 45.5 g，滴加時間 1.5 h，滴加結(jié)束后，升溫至 50 ℃，繼續(xù)反應(yīng) 5 h，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾，蒸餾出溶液中的二氯甲烷，得到棕黃色液體，即產(chǎn)物 IV 及 DMF 的混合溶液。

(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯的合成

4-氯-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酰乙酸叔丁酯與硫脲在堿性條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，生成(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亞胺基乙酸叔丁酯。向三口燒瓶中加入上步產(chǎn)物 IV 及 DMF 的混合溶液及乙醇 50 mL，在攪拌條件下，緩慢加入硫脲 16.0 g 及無水醋酸鈉 17.2 g，攪拌至溶解，升溫至 20 ℃，反應(yīng) 7 h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，用少量乙醇洗滌濾餅，得到產(chǎn)物 33.58 g，以乙酰乙酸叔丁酯計，其產(chǎn)率為 35.5%。通過 HPLC 檢測，其純度達(dá)到 98.4%。

頭孢克肟側(cè)鏈酸的合成

將上步反應(yīng)的產(chǎn)物(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸叔丁酯在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，生產(chǎn)(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧羰基甲氧亞胺基乙酸，即頭孢克肟側(cè)鏈酸。將上述固體加入至150 mL水和150 mL乙醇的混合溶液中，緩慢滴入1 mol/L的氫氧化鈉溶液 30 mL，保持溫度為 10 ℃至固體完全溶解，繼續(xù)攪拌 3 h，隨后，加入 0.5 g 活性炭脫色 1 h，過濾除去活性炭，冷卻至溶液溫度為 0 ℃，用 1mol/L 的 HCl 調(diào)節(jié)溶液 pH 為 3.0，抽濾，用少量乙醇洗滌濾餅，干燥，得到微黃色固體頭孢克肟側(cè)鏈酸 24.88 g，產(chǎn)率為 90.1%。

結(jié)果與討論

肟化反應(yīng)

肟化試劑的選擇

按照氨噻肟酸的合成方法，選用硫酸和亞硝酸鈉作為肟化試劑，經(jīng)過 3 h 反應(yīng)，通過 HPLC 觀察發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)已經(jīng)基本結(jié)束，但是產(chǎn)物含量較低，只能達(dá)到72.9%。因此，本文另外分別選用鹽酸/亞硝酸鈉及醋酸/亞硝酸鈉作為肟化試劑，當(dāng)選用硫酸/亞硝酸鈉作為肟化劑時，反應(yīng)也基本完成，但是產(chǎn)物的含量較低，可能是生成了肟化產(chǎn)物的異構(gòu)體。而選用鹽酸/亞硝酸鈉作為肟化試劑時，出現(xiàn)白色未知粉末。當(dāng)選用醋酸/亞硝酸鈉作為肟化試劑時，產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率較高，含量也較高。在醋酸體系中，醋酸對兩項均有溶解性，增加了兩項的接觸，使反應(yīng)能充分進(jìn)行。但是選用醋酸作為酸化劑時，經(jīng)過幾次蒸餾除去多余醋酸時發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物均發(fā)生了炭化現(xiàn)象。因此只能通過用中和反應(yīng)，用碳酸氫鈉與多余的醋酸反應(yīng)，然后通過分液、萃取等手段進(jìn)行分離。操作較為繁瑣，因此，對于控制醋酸的用量顯得尤為重要。

醋酸用量的影響

根據(jù)氨噻肟酸的經(jīng)驗，固定氨噻肟酸乙酯與亞硝酸鈉的物質(zhì)的量的比 1:1.1，改變醋酸的用量，考察了醋酸用量對反應(yīng)程度的影響。當(dāng)乙酰乙酸叔丁酯：亞硝酸鈉：醋酸的物質(zhì)的量的比為1:1.1:1.3 時，轉(zhuǎn)化率基本達(dá)到，繼續(xù)提高醋酸的比例，轉(zhuǎn)化率并無明顯升高，多余的醋酸更后處理增加了困難，因此乙酰乙酸叔丁酯、亞硝酸鈉、醋酸的比例為 1:1.1:1.3。反應(yīng)結(jié)束后，加入少量碳酸氫鈉中和多余醋酸，待無氣泡產(chǎn)生時，繼續(xù)進(jìn)行后處理。

結(jié)論

參照氨噻肟酸的合成方法，合成了頭孢克肟側(cè)鏈酸。其中，在肟化反應(yīng)中，以冰醋酸及亞硝酸鈉作為肟化試劑。在醚化反應(yīng)中選用碳酸鉀作為縛酸劑，選用DMF 和二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，與使用碳酸鈉時相比有較高的轉(zhuǎn)化率。鹵化過程用磺酰氯進(jìn)行氯化，然后在 DMF 和乙醇的混合溶劑中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以乙酰乙酸叔丁酯計算，四步總收率為 35.5%。在水解反應(yīng)中主要探討了反應(yīng)溫度對水解反應(yīng)的影響，最后確定反應(yīng)溫度為 10 ℃，此時產(chǎn)物收率為 91.3%。

參考文獻(xiàn)

[1] 張小林, 梁兵, 全水清等. 氨噻肟酸及其衍生物合成新工藝的研究[J]. 南昌大學(xué)學(xué)報(工科版), 2000(22)3: 93~96.