背景及概述

洛那法尼是一種合成的具有抗腫瘤特性的三環(huán)羧基酰胺衍生物。因此，它主要用于癌癥治療。研究表明，對于早衰癥患者，該藥可降低中風和短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率，以及服用該藥時頭痛的發(fā)生率和頻率。洛那法尼英文名稱：Lonafarnib，化學式：4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，CAS號：193275-84-2，分子式：C27H31Br2ClN4O2，分子量：638.822。美國 FDA 于 2020 年 11 月 20 日批準 Eiger 生物制藥公司的新藥lonafarnib，（洛那法尼，CAS 登記號為 193275?84?2） 膠囊用于治療 Hutchinson?Ｇilford 早老綜合征和其他某些特定早老樣核纖層蛋白?。╬rogeroid laminopathies）。洛那法尼是一種口服法尼基轉移酶（farnesyltransferase）抑制劑，可以降低早老素或早老素樣蛋白在細胞中的積聚。洛那法尼最常見的毒副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、感染、食欲下降和疲勞。禁止與強力型或者中等型CYP3A 抑制劑和誘導劑同時使用，也不可與咪達唑侖和降膽固醇類藥物同時使用。

制備

1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸和取代苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶在酸性條件下發(fā)生親電取代反應，后經酸性脫Boc保護基再與尿素反應制得降血脂藥物洛那法尼[1]。4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺的合成反應式如下圖：

圖1 4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺的合成反應式

實驗操作：

在常溫條件下，向微量反應器中分別加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸、取代苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶、AuBr 3 、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、和乙腈，攪拌，用薄層色譜(TLC)監(jiān)測至反應進行完全。反應完成后通過旋蒸出去溶劑，粗產物經柱色譜分離(洗脫劑為石油醚)提純，室溫真空干燥得到純品4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺。

參考文獻

[1] Journal of Organic Chemistry, , vol. 68, # 12 p. 4984 - 4987