背景及概述^[1]

7-硝基吲哚-2-甲酸是一種有機(jī)中間體，可由2-硝基苯胺為原料通過三步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

(1)制備例1：制備化合物1a及1b(丙酮酸乙酯o-硝基苯基腙，Ethylpyruvate o-nitrophenylhydrazone)

首先在冰浴中先制備重氮鹽(diazonium salt)溶液：將2-硝基苯胺(2-nitroaniline，25.47g，0.18mmol)加入水(64.6mL)后再與濃鹽酸(76.4mL)均勻混合，攪拌十分鐘。逐滴加入由水(50mL)與亞硝酸鈉(13.37g)所組成的亞硝酸鈉水溶液。滴入后有氣泡生成，攪拌至溶液成黃褐色澄清，且無(wú)氣泡生成。另在冰浴中將3-氧代-2甲基丁酸乙酯(2-methyl-3-oxobutyric acidethyl ester，26.10g，0.14mmol)溶在乙醇(191mL)中，再緩緩加入由氫氧化鉀(32.47g)所組成的50％氫氧化鉀水溶液，接著倒入冰水(380mL)攪拌十分鐘，再到入先前所制備的重氮鹽溶液，當(dāng)兩溶液混合后，立即有鮮黃色固體生成。攪拌十分鐘，將溶液過濾。并用純水洗至濾液經(jīng)石蕊試紙測(cè)試呈中性后，取固體干燥，再用乙醇作再結(jié)晶。即可得鮮黃色針狀的化合物1(30.00g，85％)，此為Z(1a)及E(1b)兩種型態(tài)異構(gòu)物的混合物。

(2)制備例2：制備化合物2(7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，Ethyl7-nitro-1H-indole-2-carboxylate)

將已經(jīng)干燥的化合物1a及1b(12.00g，47.76mmol)倒入三頸瓶(250mL)中，再倒入聚磷酸(64.56g，191.05mmol)。首先加熱至70℃使溶液攪拌均勻后，再將溫度上升至80℃。反應(yīng)12小時(shí)經(jīng)TLC確定反應(yīng)完全，趁熱將黑色黏稠溶液倒入冰水(400g)中，攪拌至聚磷酸完全水解，此時(shí)溶液成黑色，且有棕黑色固體生成。將溶液過濾、取棕黑色固體將的干燥，再使用連續(xù)萃取裝置，以石油醚(bp 60-90℃)當(dāng)溶劑萃取十二小時(shí)后，將石油醚溶液濃縮，可得一黃色固體。經(jīng)乙醇作再結(jié)晶，即可得淡黃色針狀結(jié)晶的化合物2(10.5g，94％)。

(3)制備例3：制備化合物3(7-硝基吲哚-2-甲酸，7-Nitro-1H-indole-2-carboxylic acid)

取化合物2(13.79g，58.88mmol)倒入錐形瓶(250mL)中，再加入40℃的乙醇(72.7mL)于錐形瓶攪拌五分鐘，接著加入由氫氧化鉀(7.25g，189.59mmol)與水(17.40g)所調(diào)配的氫氧化鉀水溶液，攪拌五分鐘后溶液呈紅棕色澄清。待溫度緩緩下降，開始有黃褐色固體沈淀，持續(xù)攪拌三小時(shí)后，加入熱水(295mL)將黃褐色固體溶解，此時(shí)溶液呈紅棕色澄清狀態(tài)。再取3N稀鹽酸緩緩加入溶液，即有乳黃色固體沉淀生成，攪拌十分鐘，直至乳黃 色固體不再生成，將溶液過濾。用水沖滌乳黃色固體后取固體干燥，用乙醇作再結(jié)晶，即可得到淡黃色棉絮狀的化合物3(11.57g，96％)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201010149523.4 苯磺酰胺衍生物及其醫(yī)藥組合物