背景及概述^[1]

4-氟-3-硝基苯甲醚是一種醫(yī)藥中間體，可由4-氟-3-硝基苯酚為原料，與碘甲烷烷基化后得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備RIPK1抑制劑，RIPK1激酶的活性在TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。

制備^[1]

將4-氟-3-硝基苯酚(3.14 g)溶于丙酮(40 ml)中。向該溶液中加入甲基碘(5.68 g)和碳酸鉀(5.53 g)，并將該混合物在40℃攪拌6小時(shí)。然后，向其中加入二氯甲烷(50 ml)，過濾除去不溶性物質(zhì)，并將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(50 ml)中。用1N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓濃縮濾液，得到4-氟-3-硝基苯甲醚(3.47 g)棕色油。

應(yīng)用^[2]

4-氟-3-硝基苯甲醚可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的RIPK1抑制劑。

RIPK1作為受體相互作用蛋白家族的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶成員之一， 在多種天然免疫信號(hào)通路中起重要調(diào)控作用，其中在TNFR1信號(hào)通路中的研究更為廣泛。當(dāng)TNF-α刺激細(xì)胞，TNF-α結(jié)合并激活細(xì)胞膜上的腫瘤壞死因 子受體1(TNF receptor 1，TNFR1)，招募RIPK1和其他多種蛋白形成復(fù)合物 I(Complex I)。同時(shí)抑制TAK1(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1，TGF beta-Activated Kinase 1)的激酶活性或使用IAP抑制劑SM-164處理，會(huì)促進(jìn)Complex I中RIPK1的活化。而在Complex I中RIPK1的激活是決定細(xì)胞死亡 和存活的關(guān)鍵因素。當(dāng)Caspase(全稱為含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，cysteinyl aspartatespecific proteinase)活性正常時(shí)，RIPK1激活可通過驅(qū)動(dòng)RIPK1與TRADD/Fas相關(guān)蛋白死亡結(jié)構(gòu)域(Fas-associatedprotein with death domain，F(xiàn)ADD)和Caspase 8組成復(fù)合物IIa(Complex IIa)，進(jìn)而觸發(fā)Caspase 激活，導(dǎo)致依賴RIPK1激酶活性的凋亡(RIPK1-dependent apoptosis，RDA) 。若此時(shí)使用Caspase抑制劑zVAD時(shí)，RIPK1的激活可通過促使RIPK1 與RIPK3/MLKL形成復(fù)合物IIb(Complex IIb)，激活MLKL，導(dǎo)致 Necroptosis。因此，RIPK1激酶的活性在TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201280025823.9 吲唑和吡咯并吡啶衍生物和其藥學(xué)用途

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20210040115, 11 Feb 2021