過敏性鼻炎又稱變應(yīng)性鼻炎，是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的炎性疾病之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球的過敏性鼻炎患者數(shù)量高達(dá)5 億，發(fā)病年齡主要集中在10~40 歲，全球的發(fā)病率為10%~25%，并且呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，因此也被人們稱作“21 世紀(jì)的流行病”。除了遺傳性因素之外，患病率的增加也與工業(yè)發(fā)展所帶來的環(huán)境、生活污染密切相關(guān)。過敏性鼻炎的頻發(fā)性及其各種炎癥反應(yīng)不僅干擾患者正常的睡眠、學(xué)習(xí)和工作等日常生活，而且發(fā)病的不定期性以及需要持續(xù)治療和療效不佳也對(duì)患者造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。

1. 發(fā)病機(jī)制

過敏性鼻炎是一種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，是機(jī)體接觸外界過敏原后，由免疫球蛋白（IgE）所介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病。目前公認(rèn)的是，組胺在鼻炎發(fā)生過程中扮演重要的介質(zhì)角色，從肥大細(xì)胞脫顆粒釋放出來的組胺可以作用于鼻部感覺神經(jīng)，加之蛋白酶和白三烯、白細(xì)胞介素等趨化因子刺激，導(dǎo)致鼻部瘙癢、噴嚏、流涕等早期炎癥反應(yīng)。除了組胺等炎性介質(zhì)，最近的研究發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在過敏性鼻炎發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要的作用，通過拮抗PAF 來治療過敏性疾病的研究也得到越來越多的關(guān)注和認(rèn)可。PAF 是一種磷脂酶A2 介導(dǎo)的磷脂酰膽堿的代謝產(chǎn)物，本質(zhì)上也是一種脂質(zhì)介質(zhì)。它的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：，PAF的激活通路與白三烯、前列腺素和血管緊張素的生成都密切相關(guān)，并且短時(shí)間內(nèi)能夠凝集并活化血小板，激活肥大細(xì)胞脫顆粒、趨化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等，引起血管通透性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致鼻炎中相關(guān)的黏液分泌、鼻塞、鼻溢癥狀；第二，PAF與組胺相互協(xié)同作用，提高活性，在不同組織細(xì)胞中促進(jìn)彼此的釋放，間接放大加重相關(guān)炎癥反應(yīng)。 

2. 治療進(jìn)展

鑒于過敏性鼻炎的頻發(fā)性以及患者的治療訴求，治療該病的藥物特別是抗組胺藥物的發(fā)展經(jīng)歷了不斷更替改良的過程?？菇M胺藥物的研發(fā)和臨床使用具有悠久的歷史，在變應(yīng)性鼻炎的治療過程中具有重要的地位。上世紀(jì)40 年代便出現(xiàn)以羥嗪、苯海拉明為代表的代抗組胺類藥物，臨床上用來治療過敏性鼻炎和其他過敏性疾病。但由于其明顯的中樞神經(jīng)抑制及致畸作用，很快便被氯雷他定、西替利嗪為代表的第二代抗組胺藥物所替代。然而該類藥物具有潛在的心臟毒副作用，而且特異性拮抗PAF 的功能不顯著。部分藥物如氯雷他定和西替利嗪雖然也表現(xiàn)出一定程度抑制PAF 的效果，比如抑制PAF 誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞趨化，但這些性質(zhì)并不能歸于藥物與PAF 受體特異性相互作用的結(jié)果。

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，僅憑借現(xiàn)有抗組胺藥物的正常用藥劑量能夠達(dá)到有效緩解癥狀的過敏性鼻炎患者不到50%。在相關(guān)研究中也指出，同時(shí)阻斷組胺以及PAF受體比起阻斷其中一種具有更加顯著的臨床治療效果，這也為探索研發(fā)具有雙重阻斷作用的新型化合物提供足夠的現(xiàn)實(shí)依據(jù)和理論前提。 

3. 臨床特征優(yōu)勢(shì)

富馬酸盧帕他定在氯雷他定結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加甲基吡啶環(huán)的構(gòu)象基團(tuán)，在保證其活性的基礎(chǔ)上，降低了副作用，富馬酸鹽穩(wěn)定性好，降低了其工業(yè)難度。盧帕他定的臨床特征優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在以下4個(gè)方面。

反向激動(dòng)H1 組胺受體

盧帕他定是一種長(zhǎng)效組胺拮抗劑，而非鎮(zhèn)靜劑，通過選擇性拮抗組胺H1受體發(fā)揮作用。相較于非索非那定和左西替利嗪，盧帕他定對(duì)于H1 受體具有更高的親和力，其抗組胺效果數(shù)據(jù)顯示是氯雷他定的75倍。

獨(dú)特的拮抗PAF功能

盧帕他定、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀及非索非那定抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集所需的半抑制濃度（IC50）分別為2.90、142、>200、>200及>200 μmol/L，可見盧帕他定對(duì)PAF 的抑制作用明顯強(qiáng)于傳統(tǒng)二代抗組胺藥物。由于PAF 介導(dǎo)的遲發(fā)相炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為鼻塞癥狀，瓦萊羅（Valero）等人對(duì)30例季節(jié)性過敏性鼻炎患者進(jìn)行鼻部過敏原挑戰(zhàn)試驗(yàn)，通過鼻部反射測(cè)量氣道障礙。試驗(yàn)結(jié)果顯示，較之安慰劑，每日1 次、1 次1片、持續(xù)3 日的盧帕他定服用方案使得患者鼻塞癥狀下降了47%（盧帕他定組鼻腔容積減少9.8%，安慰劑組為18.6%，P＜0.05），證實(shí)盧帕他定獨(dú)特的拮抗PAF 功能能夠顯著緩解鼻塞癥狀。

快速起效，作用持久

盧帕他定作為口服藥物，起效快速，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。一項(xiàng)開放、多中心為期兩周的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，輕度過敏性鼻炎患者服用盧帕他定10mg后15分鐘即可緩解癥狀，對(duì)于中重度患者而言，1~2天后也顯著減輕了鼻涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀。另外，從藥代動(dòng)力學(xué)角度看，盧帕他定口服給藥后吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間為0.75 h，消除半衰期為5.9 h，與血漿蛋白結(jié)合率較高，為99%。盧帕他定代謝產(chǎn)物中除了70%的原藥代謝物，30%代謝物為地氯雷他定和3-羥基-地氯雷他定，且其產(chǎn)物仍然具有抗組胺的功能，這也一定程度延長(zhǎng)了其藥物作用時(shí)間。

良好的耐受性和安全性

盧帕他定良好的臨床安全性已得到廣泛證實(shí)。盧帕他定治療過敏性鼻炎的安慰劑對(duì)照、雙盲研究的系統(tǒng)分析驗(yàn)證了其安全性，對(duì)1136 例患者嗜睡、頭疼、疲勞等6 項(xiàng)不良反應(yīng)進(jìn)行服藥后的觀察評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，盧帕他定組與安慰劑相比不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異[比值比（OR）:1.23，95%可信區(qū)間（CI）：0.95~1.95；P=0.12）]。另外，盧帕他定長(zhǎng)期的評(píng)估結(jié)果也證實(shí)了盧帕他定具有良好的耐受性，沒有預(yù)期之外的不良反應(yīng)發(fā)生。鑒于良好的安全性評(píng)價(jià)，盧帕他定在治療過敏性鼻炎的《美國(guó)變應(yīng)性鼻炎診療指南》（ARIA）中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別為Ⅰ類證據(jù)，推薦級(jí)別為A級(jí)。綜上，盧帕他定體內(nèi)雙重拮抗組胺和PAF的藥物特性使它具有強(qiáng)效、快速以及持久的臨床療效。盧帕他定兼顧了致病機(jī)制中組胺環(huán)節(jié)和非組胺環(huán)節(jié)的兩個(gè)致病途徑，具有良好的藥理特性及較高的臨床安全性，能夠全面緩解過敏性鼻炎患者的炎癥困擾，從而提高患者生活質(zhì)量。 

4. 未來展望 

隨著越來越多的臨床證據(jù)的出現(xiàn)，PAF在過敏性鼻炎中的作用機(jī)制日益清晰并得到重視，盧帕他定的的雙通道作用特性已經(jīng)開始改變傳統(tǒng)的“組胺模式”，成為新一代過敏性鼻炎治療代表性藥物。