氫化可的松性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
氫化可的松(Hydrocortisone，簡稱HC)也稱皮質(zhì)醇、可的索(Cortisol)，是一種重要的腎上腺糖皮質(zhì)激素，其化學(xué)名稱為11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮，其藥理作用是通過彌散作用于靶細(xì)胞,與其受體相結(jié)合,形成類固醇-受體復(fù)合物,激活的類固醇-受體復(fù)合物作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子,以二聚體的形式與DNA上的特異性順序鏈結(jié)合,調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄,增加mRNA的生成,并以此為模板合成相應(yīng)的蛋白,這些蛋白在靶標(biāo)細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)類固醇激素的生理和藥理效應(yīng); HC能影響糖代謝,具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用。
主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療,也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘、過敏性疾病,并可用于嚴(yán)重感染和抗休克治療等。 HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。
主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療,也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘、過敏性疾病,并可用于嚴(yán)重感染和抗休克治療等。 HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。
氫化可的松藥理作用主要為：
（1）抗炎作用：氫化可的松通過降低機(jī)體毛細(xì)血管的通透性、穩(wěn)定溶酶體膜的活性、防止白細(xì)胞在炎癥部位的堆積等方式，來減輕和防止機(jī)體炎癥的反應(yīng)，從而達(dá)到緩解炎癥的作用；
（2）免疫抑制作用：氫化可的松通過加速機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞的凋亡、阻止單核巨噬細(xì)胞的形成等來防止或抑制細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)；
（3）抗病毒作用：細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素能損傷人體細(xì)胞，而氫化可的松能對抗其對機(jī)體的損害作用，發(fā)揮抗病毒的作用。氫化可的松的作用與地塞米松相類似，但其不良反應(yīng)的程度要輕于后者，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療，也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗病毒、過敏性疾病，并可用于嚴(yán)重感染和抗休克治療等。
甾體藥物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物,如從薯芋科植物穿地龍、黃姜、黃獨(dú)等植物根莖萃取的薯芋皂素;從絲竺屬植物劍麻萃取的劍麻皂素等。薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后,即能獲得理想的HC關(guān)鍵中間體——雙烯醇酮醋酸酯。在此過程中,除將C3羥基轉(zhuǎn)化為酮基,C5、C6雙鍵位移至C4、C5位外,還需要引入三個特定的羥基。這些羥基的轉(zhuǎn)化和引入,有的較易進(jìn)行,如C3的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基,與此同時還伴有△5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C21位上有活性氫原子,可通過鹵代之后,再轉(zhuǎn)化為羥基;利用雙鍵的存在,可經(jīng)過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C17羥基,并且由于X環(huán)的立體效應(yīng)使C17羥基恰好為α-構(gòu)型。在HC半合成路線中,關(guān)鍵一步是C-11β羥基的引入。由于在C-11位周圍沒有活性功能基團(tuán)的影響,常規(guī)化學(xué)法很難氧化非活潑碳?xì)滏I,而生物催化法卻能對它立體選擇性氧化。有效的菌種是黑根霉和犁頭霉。前者可專一性的在C-11位引入α-羥基,引入構(gòu)型恰恰相反,故還需將其氧化為酮得醋酸可的松,再用鉀硼氫對其進(jìn)行不對稱還原,得C-11位β-羥基物,即HC;犁頭霉卻能在化合物S的C-11位上直接引入β-羥基,后者就縮短了合成HC的工藝路線。
化學(xué)性質(zhì)
白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。遇光變質(zhì)。Mp214-220℃(分解)；比旋光度[α]
25D+157.5°(二噁烷)、+176°(氯仿)、+162°-+169°(乙醇)；乙醇溶液在242nm波長處有最大吸收。本品不溶于水，難溶于乙醚，微溶于氯仿，溶于丙酮、乙醇?？扇苡跐饬蛩嵋翰⒊示G色熒光。LD
50 (大鼠，腹腔)150mg/kg。
用途
生化研究，腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。
用途
糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抗毒素、抗休克四大作用。
用途
腎上腺皮質(zhì)（the adrenal cortex）分泌的主要的糖皮質(zhì)激素，它的消炎能力是皮質(zhì)酮（corticosterone）的三倍。
用途
為腎上腺皮質(zhì)激素類藥
生產(chǎn)方法
4-孕甾烯-17a,21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸化合物“S”）用梨頭霉（Absidia Orchidis 3.65）微生物氧化，后經(jīng)提取、分離、精制，以44%的收率得到氫化可的松。
生產(chǎn)方法
醋酸可的松經(jīng)氨基脲縮合、硼氫化鉀還原、亞硝酸鈉和鹽酸處理制得。
氫化可的松
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品
6Α,9Α-二氟孕甾-4-烯-11Β,17Α,21-三醇-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
9Α-溴孕甾-4-烯-11Β,17Α,21-三醇-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
21-乙酰氧基-9Α-溴-11Β,17Α-二羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮
9Α-氟孕甾-1,4-二烯-11Β,17Α,21-三醇-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
21-乙酰氧基-6Α,9Α-二氟-11Β,16Α,17Α,三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮
6Β-氟孕甾-4,9(11)-二烯-17Α,21-二醇-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
醋酸氫化可的松EP雜質(zhì)F
9Β,11Β-環(huán)氧-6Α-氟孕甾-4-烯-17Α,21-二醇-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
二氟潑尼酯雜質(zhì)
潑尼松龍
21-乙酰氧基-9Β,11Β-環(huán)氧-17Α-羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮
9Β,11Β-環(huán)氧孕甾-4-烯-17Α,21-二醇-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
孕甾-4,9(11)-二烯-17Α,21-二醇-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
醋酸阿奈可他
丙酸地潑羅酮
潑尼松
孕甾-3,5,9(11)-三烯-3Β,17Α,21-三醇-20-酮-3,17,21-三醋酸酯
醋酸氫化可的松
丙丁酸氫化可的松
6alpha,9-difluoro-11beta,17,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 17,21-di(acetate)
21-乙酰氧基-9-氟-11-羥基孕甾-1,4,16-三烯-3,20-酮
21-乙酰氧基-9Α-氟-11Β,16Α,17Α-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮