利福昔明性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
利福昔明(Rifaximin)是利福霉素類衍生物，由意大利阿爾法公司研制開發(fā)， 1987 年作為抗感染性腹瀉藥物在意大利上市， 之后在國(guó)外仍被廣泛應(yīng)用， 2004 年經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)已在我國(guó)臨床應(yīng)用為。其是利福霉素的半合成抗菌藥，抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，能在腸道內(nèi)形成較高血藥濃度，對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧菌中金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌，革蘭陰性需氧菌中的沙門菌屬、志賀菌屬和大腸埃希菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌，革蘭陽(yáng)性厭氧菌中的擬桿菌屬等均有高度抗菌活性。其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌多聚酶，阻斷 RNA 的轉(zhuǎn)錄過程，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而減少氨的產(chǎn)生，其抗菌作用特點(diǎn)：1）抗菌力強(qiáng)、抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌（包括需氧菌和厭氧菌）具有殺菌作用，且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用強(qiáng)于革蘭陰性菌；2）不被胃腸道吸收，在腸道內(nèi)濃度極高，通過殺滅腸道的病原體而在局部迅速發(fā)揮抗菌作用，且不需配合使用腸道解痙藥及吸附藥。
利福昔明作為一種腸道抗生素，口服不易被胃腸道吸收，僅在腸道達(dá)到較高的藥物濃度，其血藥濃度幾乎可以忽略，發(fā)生全身副作用的危險(xiǎn)性很低，利福昔明與氨基糖苷類抗生素等常用抗腸道細(xì)菌感染的藥物相比，臨床療效無(wú)顯著性差異，但副作用明顯減少。利福昔明臨床用于急慢性腸道感染、腹瀉、小腸結(jié)腸炎等，并作為高血氨的輔助治療藥以及手術(shù)前或手術(shù)后的腸道預(yù)防用藥，具有廣闊的市場(chǎng)前景。
目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)利福昔明原料有 16 家，片劑 12 家，膠囊 5 家，軟膠囊 1 家，混懸劑3家。2004 年，美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了利福昔明（rifaximin，Xifaxan）在美國(guó)上市的申請(qǐng)，適應(yīng)證為12 歲以上患者的非侵入性大腸桿菌導(dǎo)致的旅行者腹瀉（簡(jiǎn)稱 TD）的治療。
利福昔明可有效治療細(xì)菌性腸道感染、肝性腦病和炎癥性腸病等多種消化道疾病。
急性細(xì)菌性腸道感染是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，如不及時(shí)有效治療，輕者可致腸易激綜合征，重者可引起脫水、電解質(zhì)紊亂、酸中毒甚至休克等并發(fā)癥，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，目前臨床以抗生素治療為主。利福昔明( Rifaximin) 是一種口服不吸收，局部作用于腸道的抗生素，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌均有高度抗菌活性，與左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等其他抗菌素相比，利福昔明對(duì)細(xì)菌性腸道感染的療效并無(wú)明顯差異。利福昔明與環(huán)丙沙星治療細(xì)菌性腸道感染的有效率分別為97.14%和 97.19%，治療急性細(xì)菌性腸道感染的痊愈率、有效率、細(xì)菌清除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率等與環(huán)丙沙星和左氧氟沙星相當(dāng)，是臨床治療急性細(xì)菌性腸道感染的一種安全有效的抗菌藥。
炎癥性腸病主要包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），利福昔明為口服非胃腸吸收的抗生素，可用于炎癥性腸病治療，能有效誘導(dǎo) CD 和 UC 緩解，CD 和 UC 的緩解率分別高達(dá)69% 和 76%。
另外，利福昔明于 2005年獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療肝性腦病。腸道產(chǎn)氨菌群是腸道氨的主要來(lái)源，而抗生素利福昔明的殺菌作用，可減少氨的生成，具有良好療效、安全性及耐受性，并且能減少患者再次住院率、住院時(shí)間及住院費(fèi)用，同時(shí)可提高患者生活質(zhì)量。
為橘紅色粉末，溶于乙醇、氯仿和甲苯，不溶于水
為廣譜腸道抗生素，系利福霉素SV的半合成衍生物。作用機(jī)制與其他利福霉素類相同，通過與細(xì)菌DNA 依賴性RNA聚合酶β亞單位不可逆性結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA合成，最終抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮殺菌作用?？咕V廣泛，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性和陰性菌包括需氧菌和厭氧菌均有高度抗菌活性。本品口服幾乎不吸收，是通過在腸道局部殺滅病原菌而發(fā)揮作用。
以利福霉素S和2-氨基-4-甲基吡啶為原料，二氯甲烷為溶劑，碘為催化劑，亞硫酸鈉為還原劑，合成一種利福昔明，其中利福霉素 S 與催化劑碘的摩爾比為 3∶1，2-氨基-4-甲基吡啶與利福霉素 S的摩爾比為2.5∶1，反應(yīng)溫度為 30℃，反應(yīng)時(shí)間為24 h。在該優(yōu)化條件下，產(chǎn)品的產(chǎn)率達(dá) 85.2%，具體反應(yīng)過程如下：
人體藥代動(dòng)力學(xué)研究證明，局部和胃腸道給藥幾乎不被吸收（吸收率小于1%），口服后在腸道內(nèi)濃度極高，主要經(jīng)糞便排泄。
用于對(duì)利福昔明敏感的病原菌引起的腸道感染，包括急性和慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結(jié)腸炎等。也用于高氨血癥（肝性腦?。┑妮o助治療。
片劑：200mg；膠囊：200mg；混懸液：5mL：100mg；干混懸劑：200mg；乳膏：5%
用于治療由敏感菌所致的腸道感染，包括急慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結(jié)腸炎等，口服，成人一次200mg，tid～qid（6～12歲兒童，一次100～200mg，qid；12歲以上劑量同成人，下同）。
預(yù)防胃腸道圍手術(shù)期感染性并發(fā)癥，口服，成人一次400mg，bid（6～12歲兒童，一次200～400mg，bid）。
用于高氨血癥的輔助治療，口服，成人一次400mg，tid（6～12歲兒童，一次200～300mg，tid）。
本藥不良反應(yīng)較輕微，局部和胃腸道給藥均有良好的耐受性。
- 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：有出現(xiàn)頭痛的報(bào)道。
- 代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)：肝性腦病患者服用本藥后可有體重下降，血清鉀和血清鈉濃度輕度升高。
- 胃腸道系統(tǒng)：常見的癥狀為惡心、嘔吐、腹脹和腹痛，發(fā)生率者均低于1%。惡心通常出現(xiàn)在第一次服藥后，但可迅速消退。
- 皮膚：大劑量長(zhǎng)期用藥，極少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)。
- 其它：有用藥后可能引起足部水腫的報(bào)道。
口服利福昔明只有少于1%口服劑量經(jīng)胃腸道吸收，所以利福昔明不會(huì)引起因藥物的相互作用而導(dǎo)致的全身問題。
- 本品不良反應(yīng)較輕微，局部和胃腸道給藥均有良好的耐受性。常見的癥狀為惡心、嘔吐、腹脹和腹痛，發(fā)生率均低于1%。偶見頭痛、足部水腫。肝性腦病患者服用本品后可有體重下降，血清鉀和血清鈉濃度輕度升高。大劑量長(zhǎng)期用藥，極少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚反應(yīng)。
- 本品與其他利福霉素類藥物可能存在交叉過敏。
- 對(duì)本品或其他利福霉素類藥過敏者、腸梗阻者、嚴(yán)重的腸道潰瘍性病變者禁用。
- 孕婦及哺乳期婦女慎用。
1. 對(duì)本藥或其它利福霉素類藥過敏者禁用。
2. 腸梗阻者禁用。
3. 嚴(yán)重的腸道潰瘍性病變者禁用
1. 藥物對(duì)妊娠的影響：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見本藥有致畸性，但孕婦用藥的安全性和有效性尚不明確。因此，孕婦用藥需權(quán)衡利弊。
2. 藥物對(duì)哺乳的影響：胃腸道用藥后只有極少量被吸收，在乳汁中的濃度也極低。哺乳期婦女可在有適當(dāng)醫(yī)療監(jiān)測(cè)的情況下服用本藥。
1. 兒童連續(xù)用藥不宜超過7日。
2. 建議6歲以下兒童勿服本藥片劑或膠囊。
試驗(yàn)證明，服用1.6g/d，既無(wú)局部也無(wú)全身性不良事件發(fā)生；一旦過量服用應(yīng)洗胃，并配合其他適當(dāng)?shù)闹委?
重復(fù)給藥毒性：大鼠每天口服本品25mg/kg、50mg/kg及100mg/kg，連續(xù)180天，耐受性好，除雌鼠血清膽固醇呈劑量相關(guān)性增加外（可能為對(duì)腸道菌群產(chǎn)生作用的結(jié)果），未見其他異常變化。
遺傳毒性：體內(nèi)外未見本品有致突變作用。
生殖毒性：大鼠及家兔給予本品50mg/kg及100mg/kg未見致畸作用及其他生殖毒性。
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[10] 利福昔明片說明書.
[11] 利妥昔單抗注射液說明書. RochePharma(Schweiz)Ltd.
化學(xué)性質(zhì)
桔紅色粉末，溶于乙醇、乙酸、乙酯、氯仿和甲苯，不溶于水。
用途
一種腸道抗生素，是利福霉素衍生物，適用于革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌，需氧及厭氧細(xì)菌所致急慢性腸道感染，腹瀉綜合癥，腸道菌群改變所致腹瀉，術(shù)前及術(shù)后腸道預(yù)防用藥，血氨過多，門靜脈分流腦炎，肝昏迷。是一種高效低毒的腸道抗生素。
用途
抗菌素
用途
抗菌素, 原料藥（胃腸道用藥）
利福昔明
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