甘露醇性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
甘露醇又稱甘露糖醇，是從褐藻細胞中提制的一種六碳多元醇，有D和L兩種構(gòu)型。L構(gòu)型為合成品，自然界不存在。D構(gòu)型在植物界分布很廣泛。尤其以海帶科植物海洋褐藻中含量很高，甘露醇是褐藻細胞中的一種貯藏物質(zhì)，海帶等大型褐藻是提制甘露醇的主要原料。從海帶中提取的甘露醇，與煙酸合成的煙酸甘露醇脂，有明顯的緩解心絞痛的作用，對高脂血癥有較好療效?？芍委煾吣懝檀?、高血壓和動脈硬化等病癥。甘露醇也是一種脫水劑，可用于醫(yī)療上。當用其20%的溶液注入靜脈后，由于它在體內(nèi)很少被分解，造成一時性的血液滲透壓提高，以使組織中的水分進入血液，從而減輕組織的水腫。甘露醇從腎小球濾過時，在腎小管中不易重被吸收，使腎小管中的原尿的滲透壓增高，帶出大量的水分而起到利尿作用。
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甘露醇又稱D-甘露糖醇，是一種性能優(yōu)越的功能性糖醇。廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、化工等行業(yè)。
| 適宜的甜味 |
甜度為蔗糖的0.55-0.65倍 |
| 低熱值 |
能量僅為1.6千卡/克，為蔗糖的40% |
| 不吸潮 |
六元糖醇中唯一不容易吸潮的品種 |
| 性質(zhì)穩(wěn)定 |
不與任何藥性成分起化學或物理反應(yīng) |
| 延緩磷酸鈣沉淀 |
在防齲齒口香糖中加入，幫助人體對鈣的吸收
|
工業(yè)化生產(chǎn)的甘露醇現(xiàn)有二種：一種是以海帶為原料提取的天然甘露醇，另一種是以蔗糖和葡萄糖為原料加工的合成甘露醇。
甘露醇是山梨醇的異構(gòu)體，分子式和分子質(zhì)量與山梨醇一樣，山梨醇的吸濕性很強，但甘露醇完全沒有吸濕性。甘露醇甜度相當于蔗糖的70%。人體能吸收、部分代謝，部分從尿中排出。甘露醇主要用于醫(yī)藥和食品，可作食品添加劑、無糖甜食品、飼料添加劑。
山梨醇在美國是作為公認的安全物質(zhì) (GRAS) 加以使用，F(xiàn)AO/WHO組織1982年決定對它的最大允許攝入量ADI值不作規(guī)定。美國FDA規(guī)定在食品標簽上必須注明每天的攝取量不得超過50g，并標明 “過量攝取可能導(dǎo)致腹瀉” 以示警告。對于甘露醇，1984年FAO/WHO組織規(guī)定其ADI值為50mg/kg。在美國甘露醇作為一種允許使用的食品甜味劑，但必須在食品標簽上注明每天攝取量不得超過20g，同時標明 “過量攝取可能引起腹瀉” 以示警告。山梨醇在人體中大多被吸收利用，甘露醇只有一部分被利用。被吸收的山梨醇和甘露醇的代謝途徑包括氧化成相應(yīng)的酮糖或醛糖，或磷酸化成多羥基-1-磷酸鹽，如D-葡萄糖?山梨醇?D-果糖。但糖醇的磷酸化作用只存在于微生物內(nèi)。
山梨醇具有良好的吸濕性，可保持食品一定水分以調(diào)整食品的干濕度。利用山梨醇的吸濕和保濕性，應(yīng)用于食品中可防止食品干燥、老化，延長產(chǎn)品貨架期。但山梨醇不適宜用于脆、酥食品中，此外，山梨醇與其他糖醇類共存時會出現(xiàn)濕性增加的相乘現(xiàn)象，使用時需加以注意。由于山梨醇保濕性較強，能有效防止糖、鹽等結(jié)晶析出，可維持甜、酸、苦味強度平衡和增加食品風味，而且山梨醇屬于不揮發(fā)多元醇，所以它在保持食品香氣方面也發(fā)揮作用。
圖1為山梨醇、甘露醇及其相應(yīng)單糖的化學結(jié)構(gòu)式。
甘露醇又稱木醇，是一種六醇，可以用作利尿劑或甜味劑。甘露醇是一種多元醇(多元醇)，由果糖的氫化反應(yīng)生產(chǎn)而成，用作甜味劑、濕潤劑和膨化劑。吸濕性低，耐油性差。它有1.6千卡/克。它的水溶性約為22%，甜度約為糖的72%，有一種清涼的甜味。它與口香糖中的淀粉一起起除塵作用。它被用于無糖糖果、口香糖、麥片和薄荷糖。
甘露醇為單糖，在體內(nèi)不被代謝，跨膜轉(zhuǎn)運能力低，通過提高血漿滲透壓和尿液滲透壓而產(chǎn)生脫水和利尿作用。
(1)
組織脫水作用：將本品注入血液內(nèi)可提高血漿滲透壓，導(dǎo)致組織內(nèi)(包括眼、腦、腦脊液等)水分進入血管內(nèi)，從而減輕組織水腫，降低眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓和腦脊液容量及其壓力。甘露醇1g可產(chǎn)生滲透濃度為5.5mmol/L，注射甘露醇100g 可使2L細胞內(nèi)水轉(zhuǎn)移至細胞外，尿鈉排泄50g。
(2)
利尿作用：①甘露醇增加血容量，并促進前列腺素I2分泌，從而擴張腎血管，增加腎血流量包括腎髓質(zhì)血流量。腎小球入球小動脈擴張，腎小球毛細血管壓升高，皮質(zhì)腎小球濾過率升高。②本品自腎小球濾過后極少(<10%)由腎小管重吸收，故可提高腎小管內(nèi)液滲透濃度，減少腎小管對水及Na+、Cl-、K+、Ca2+、 Mg2+和其他溶質(zhì)的重吸收。應(yīng)用大劑量甘露醇后，通過近端小管的水和Na+僅分別增多10%～20%和4%～5%；而到達遠端小管的水和Na+則分別增加40% 和25%，提示亨氏袢重吸收水和Na+減少在甘露醇利尿作用中占重要地位。此可能是由于腎髓質(zhì)血流量增加，髓質(zhì)內(nèi)尿素和Na+流失增多，從而破壞了髓質(zhì)滲透壓梯度差。
(3)
解毒作用：由于輸注甘露醇后腎小球和腎小管內(nèi)液體流量增加，當某些藥物和毒物中毒時，這些物質(zhì)在腎小管內(nèi)濃度下降，對腎臟毒性減小，而且經(jīng)腎臟排泄加快。
臨床上用于預(yù)防腦疝，治療腦瘤、頭部創(chuàng)傷、腦缺氧等引起的腦水腫及顱壓增高，為降低顱內(nèi)壓安全有效的首選藥。臨床報道，甘露醇、碳酸氫鈉、右旋糖酐40和維生素E聯(lián)合應(yīng)用治療急性腦梗死，取得顯著效果。由于可使眼前房脫水，臨床上還用于治療青光眼的眼內(nèi)壓升高。作為滲透性利尿藥還可應(yīng)用于預(yù)防因缺氧、溶血、毒素等各種原因誘發(fā)的急性腎功能衰竭、急性少尿。此外臨床上還可用于治療巴比妥、水楊酸類或其他主要從尿中排泄的藥物的中毒癥，通過利尿作用促進其從體內(nèi)排出。用于清潔腸道，具有速效、安全、方便，不存在鈉和水的吸收問題，可用于胃腸透析；用其治療慢性腎功能衰竭應(yīng)配以適量鉀、鈉、鈣、氯、碳酸氫鹽；此藥可用于治療肝硬化消化道出血，預(yù)防肝昏迷；還可用于治療腸梗阻和膽絞痛，配以適量氯化鉀、氯化鈉，口服或胃管注入。
①輸注過快可出現(xiàn)一過性頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊、神志不清等反應(yīng)，可能因脫水太快、血容量增加、血壓升高所致。
②持續(xù)大劑量應(yīng)用可引起高滲性腎病，患者尿量減少或達到少尿程度，可出現(xiàn)浮腫、高滲性昏迷等癥狀，腎穿刺活組織可發(fā)現(xiàn)腎小管上皮腫脹。
③高滲甘露醇注射時可引起靜脈炎，局部出現(xiàn)紅、腫及疼痛，注射處有滲漏時可引起局部皮膚壞死。
④應(yīng)用該藥后可導(dǎo)致利尿、脫水失鈉而引起水、電解質(zhì)紊亂。臨床表現(xiàn)肌無力、行動不便、手腳麻木、肌痙攣等。
⑤注射后可有口渴，偶有畏寒及背痛等。
1.食品
甘露醇是常用糖醇食糖替代品之一，常用于無糖口香糖配料。甘露醇是吸水性最小的糖醇，可用于食品防粘粉。我國食品添加劑使用衛(wèi)生標準GB 2760—2007規(guī)定，可用于無糖口香糖，最大用量200g/kg。JECFA確認的，ADI值為0～50mg/(kg體重·d)。美國FDA 規(guī)定甘露醇在各類食品中的最大使用量如下：薄荷糖98%、軟糖40%、硬糖5%、蜜餞和冰淇淋8%、止咳糖5%、果醬果凍15%、膠姆糖31%、其他食品2.5%。在美國藥典，天然藥物篇，以及在世界各國的藥典中，包括食品化學手冊(FEC)都列有甘露醇。
2.醫(yī)藥
作注射液大輸液，用于降腦壓、眼壓、消除腦水腫；用作利尿劑；腎功能及腸道檢查；因水腫燒傷引起尿少和腎功衰竭，甘露醇輸液有一定療效；與氨基酸制復(fù)合輸液。
由于其具備良好的壓縮性能，成為制藥工業(yè)優(yōu)良的賦形劑。
此外以甘露醇為原料合成的甘露醇氮芥、甘露醇雙甲磺酸為抗腫瘤藥，適于慢性白血病等。
3.化工
甘露醇經(jīng)酯化、醚化生成各種樹脂及表面活化劑。甘露醇酯可作聚氯乙烯增塑劑；和環(huán)氧丙烷聚合生成的聚醚為基料的聚氨酯硬質(zhì)泡沫塑料，可用于絕熱、隔音、防潮材料。
| 項目 |
中國藥典2010版 |
英國藥典2012版 |
美國藥典32版標準 |
| 外觀性狀 |
白色結(jié)晶性粉末，無臭，味甜 |
白色或者微白結(jié)晶粉末或者可流動的顆粒 |
白色結(jié)晶性粉末 |
| 含量，% |
98.0～102.0 |
98.0～102.0 |
96.0～101.5 |
| 熔點，℃ |
166～170 |
165～170 |
164～169 |
| 比旋度，° |
+137～+145 |
+23～+25 |
+137～+145 |
| 鑒別1、2 |
符合規(guī)定 |
符合規(guī)定 |
紅外線吸收法(197K) |
| 檢查酸度 |
符合規(guī)定 |
/ |
符合規(guī)定 |
| 澄清度與顏色 |
澄清無色 或≤1號濁度標準液 |
澄清無色 |
/ |
| 有關(guān)物質(zhì) |
符合規(guī)定 |
符合規(guī)定 |
/ |
| 還原糖 |
符合規(guī)定 |
≤0.2% |
符合規(guī)定 |
| 氯化物，% |
≤0.003 |
/ |
≤0.007 |
| 硫酸鹽，% |
≤0.01 |
/ |
≤0.01 |
| 草酸鹽，% |
≥0.02 |
/ |
/ |
| 干燥失重，% |
≤0.5 |
≤0.5 |
≤0.3 |
| 熾灼殘渣，% |
≤0.1 |
/ |
/ |
| 重金屬，% |
不得過百萬分之十 |
/ |
/ |
| 砷鹽，% |
≤0.0002 |
/ |
≤1ppm |
| 鎳，ppm |
/ |
≤1 |
/ |
| 鉛，ppm |
/ |
≤0.5 |
/ |
| 細菌內(nèi)毒素，IU/g |
/ |
符合要求 |
/ |
化學性質(zhì)
本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味甜。在水中易溶，在乙醇、乙醚中幾乎不溶。熔點166-170℃。沸點290-295℃。在無菌溶液中較穩(wěn)定，不易被空氣中的氧所氧化。
注射液為甘露醇的滅菌水溶液，為無色澄明液體。
甘露醇為多醇糖，5.07%水溶液與血清滲透壓相等。其高滲溶液有脫水和利尿效果?？诜笤谀c道吸收很少。靜脈注射主要分布在細胞外液。在體內(nèi)僅有一小部分在肝內(nèi)變?yōu)樘窃?，大部分不變化而從尿中排出。靜注或靜滴10min開始有利尿作用，2-3h達高峰，維持6-8h。脫水降低顱內(nèi)壓15min內(nèi)顯效，持續(xù)3-8h，降低眼內(nèi)壓30-60min顯效，持續(xù)4-6h。
在自然界中，海藻、海帶中甘露醇含量較高，海藻洗下的洗液中含量可達2%，海帶的洗液約含1.5%。
用途
脫水藥、利尿藥。治療腦水腫及青光眼、急性少尿、預(yù)防急性腎功能衰竭，治療腎病綜合癥水腫。
注意事項：活動性顱內(nèi)出血者禁用注射液(開顱手術(shù)除外)。
用途
用作分析試劑，也用于樹脂和藥品的合成;?廣泛用于醒酒藥、口中清涼劑等咀嚼片的制造，其顆粒型專作直接壓片的賦形劑。
生產(chǎn)方法
方法一、提取法
浸泡、堿煉、酸化 在洗藻池中放約2-3t自來水，投入120kg海藻，至藻體膨脹后，仔細地把海藻上的甘露醇洗入水中，洗凈的海藻供提取海藻酸鈉用。洗液再洗第二批海藻，如此約洗四批。將上述洗液加300g/L(30%)氫氧化鈉液，Ph10-11，靜置8h，待褐藻糖液、淀粉及其他有機黏性物充分凝聚沉淀。虹吸上清液，用硫酸(1：1)酸化，調(diào)節(jié)為pH6-7，進一步除膠狀物，得中性清液。
海藻或海帶[自來水]→洗液[NaOH]→[pH10-11, 8h]上清液[H2SO4]→[pH6-7]中性清液
濃縮、醇洗 將上述中性清液用直火或蒸氣加熱至沸騰蒸發(fā)，溫度110-115℃，大量氯化鈉沉淀，不斷將鹽類與膠污物撈出，直至呈濃縮液，取小樣倒地上，稍冷卻應(yīng)凝固，此時放料，含甘露醇30%以上，水分約含10%。將濃縮液冷至60-70℃，趁熱加95%乙醇(2：1)，不斷攪拌，漸漸冷至室溫后，離心甩干除去膠質(zhì)，得灰白色松散物。
中性清液[110-115℃]→濃縮液[乙醇]→[60-70℃]松散物 提取 稱取松散物，裝入備有回流冷凝管的提取鍋內(nèi)，加8倍量的94%乙醇，攪拌，緩慢加熱，沸騰回流30min出料，流水冷卻8h，放置一晝夜，離心甩干，得白色松散甘露醇粗品，含甘露醇70%-80%。同上操作，乙醇重結(jié)晶1次，得工業(yè)用甘露醇，含量90%以上，Cl
-含量<0.5%。
松散物[94%乙醇]→[回流30min, 冷卻8h]粗制甘露醇 精制 取工業(yè)用甘露醇加蒸餾水加熱溶解，再加入1/10-1/8藥用活性炭，不斷攪拌，80℃保溫半小時，趁熱過濾，少許水洗活性炭2次，合并洗濾液，濃縮至甘露醇達70%時，如有渾濁，重新過濾。在攪拌下冷卻至室溫，結(jié)晶，抽濾，洗滌結(jié)晶，抽濾至于，得結(jié)晶甘露醇。
粗制甘露醇[蒸餾水，活性炭]→[80℃, 30min]濃縮濾液→結(jié)晶甘露醇 干燥 上述結(jié)晶甘露醇，經(jīng)檢驗Cl
-合格后(Cl
-<0.007%)，用蒸汽在105-110℃干燥，經(jīng)常翻動，4h取出，為藥用甘露醇成品。含量98%-102%，熔點166-168℃，[α]
20D+23°-+24°
結(jié)晶甘露醇[105-110℃, 4h]→藥用甘露醇成品
注射液的制備 甘露醇成品按劑量溶于注射用水成溶液，經(jīng)滅菌等得甘露醇注射液。
甘露醇成品[注射用水]→甘露醇注射液
方法二、直接發(fā)酵法
選育菌種 將Aspergillus Oryzae3.409菌種，移植于盛有10ml斜面培養(yǎng)基(麥芽汁中加入2.1%瓊脂)試管中在31℃培養(yǎng)4d。得斜面菌種。
菌種保藏系用低溫保藏法，置斜面菌種于4℃冰箱中，保存2-3個月傳代一次，使用前需要重新轉(zhuǎn)接培養(yǎng)活化，以保證發(fā)酵。
米曲霉素[菌株斜面培養(yǎng)基]→[31℃, 4d]斜面菌種
種子培養(yǎng) 取培養(yǎng)4d的菌種麥芽汁斜面2支，移植于17.5L種子培養(yǎng)基中。種子培養(yǎng)基的配制：硝酸鈉0.3%，磷酸二氫鉀0.1%，硫酸鎂0.05%，氯化鉀0.05%，硫酸亞鐵0.001%，玉米漿0.5%，淀粉水解糖2%，玉米粉2%，初pH6-7。通氣量1：0.5V/(V·min)，溫度31℃±1℃，350r/min攪拌，罐壓98.1kPa(1kgf/cm
2)培養(yǎng)20-24h，得種子培養(yǎng)液。
斜面菌種[種子培養(yǎng)基]→[pH6-7, 31℃, 20-24h]種子培養(yǎng)液
發(fā)酵 發(fā)酵培養(yǎng)基的配制：硝酸鈉0.3%，磷酸二氫鉀0.1%，硫酸鎂0.05%，硫酸亞鐵0.001%，玉米漿3%，玉米粉3.5%，淀粉水解糖12.5%，初pH6-7。
取350L發(fā)酵培養(yǎng)基放人600L的發(fā)酵缸中，以146.15kPa (1.5kgf/cm
2)，蒸氣滅菌30min，移入種子培養(yǎng)液，接種量5%，罐壓98.1kPa(1kgf/cm
2)，通氣量 1：0.3V/(V·min)，發(fā)酵培養(yǎng)20h后，改為1：0.4V/(V·min)，溫度30-32℃，攪拌230r/min，發(fā)酵周期4-5d。為防止產(chǎn)生泡沫，在配料時加豆油200ml。所得發(fā)酵液中含甘露醇5%以上，轉(zhuǎn)化率40%。
種子培養(yǎng)液[蒸氣]→[pH6-7, 30-32℃, 4-5d]發(fā)酵液
凝固蛋白、濃縮、結(jié)晶、脫色、脫鹽 將發(fā)酵液加熱100℃，5min，加1%活性炭80-85℃，30min，過濾或甩干，得澄清液。再將澄清濾液在50-60℃真空濃縮至31°Be，在室溫下放置24h，甩干得甘露醇結(jié)晶。把結(jié)晶溶于0.7倍水中，加活性炭2%，70℃加熱30min脫色，過濾。濾液通過717強堿性陰離子交換樹脂(OH
-型)和強酸性陽離子交換樹脂(H
+型)2：1混合床樹脂進行脫鹽，檢查流出液無氯離子反應(yīng)。
發(fā)酵液[1%活性炭]→[100℃, 5min; 80-85℃, 30min]澄清濾液[55-60℃]→[減壓]粗制品[水，2%活性炭]→[70℃, 30min]濾液[陰陽混合床樹脂]→流出液
濃縮、結(jié)晶、烘干 流出液用蒸氣在55-60℃，80kPa(600mmHg)減壓濃縮至25°Be，濃縮液放冷至室溫24h結(jié)晶，甩干，置105-110℃烘干，粉碎得藥用成品，收率60%，含量98.83%-100.9%。
流出液[55-60℃]→[減壓]濃縮液[室溫]→[24h]結(jié)晶[105-110℃]→原料藥
制劑 取適量注射用水，加熱至90℃左右，按20%含量稱取甘露醇，使之溶解，加活性炭水浴加熱5min脫色，布氏漏斗過濾，再補加注射用水至全量。測定含量及pH合格后，用G
3垂熔玻璃濾球濾至澄明，分裝于50ml、100ml或250ml的安瓿或輸液瓶中，以98.1kPa(1kgf/cm
2)熱壓蒸氣滅菌40min，得甘露醇注射液。
原
甘露醇
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品