依諾沙星性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
依諾沙星是由日本大日本制藥株式會(huì)社研發(fā)的喹諾酮類廣譜抗菌藥，于1986年首次在日本批準(zhǔn)上市。通過(guò)作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。本品具廣譜抗菌作用，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高，對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸櫞酸桿菌屬、陰溝桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、大腸埃希菌、克雷白菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。常對(duì)多重耐藥菌也具有抗菌活性。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性。對(duì)銅綠假單胞菌等假單胞菌屬的大多數(shù)菌株具抗菌作用。本品對(duì)甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和糞腸球菌僅具中等抗菌活性。對(duì)沙眼衣原體、支原體、軍團(tuán)菌具良好抗微生物作用，對(duì)結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌也有抗菌活性。對(duì)厭氧菌的抗菌活性差。臨床用于治療各種細(xì)菌病毒所起的泌尿、生殖系統(tǒng)、呼吸道、消化系統(tǒng)、皮膚軟組織、耳鼻喉眼感染。
口服后吸收完全，相對(duì)生物利用度約為90%。單劑量給藥后血藥達(dá)峰時(shí)間(Tmax)約為1～3小時(shí)。血消除半衰期約為3.3～5.8小時(shí)，蛋白結(jié)合率為18%～57%。本品吸收后廣泛分布至各組織、體液，組織中的濃度常超過(guò)血藥濃度而達(dá)有效水平。本品主要自腎排泄，48小時(shí)內(nèi)給藥量的52%～60%以原形自尿中排出，一部分(20%)在體內(nèi)代謝。膽汁排泄越18%。
以氟乙酸乙酯為原料將氟乙酸乙酯(2)與甲酸乙酯在冰浴中冷卻，攪拌下加入乙醇鈉，于室溫下反應(yīng)3h，再加入丙二酰胺、乙醇回流反應(yīng)15min；反應(yīng)完畢，濃鹽酸酸化，冷卻得到3。3與五氯化磷、三氯氧磷加熱回流反應(yīng)17h，冰水水解，氯仿提取，用NaOH調(diào)節(jié)pH至中性，干燥得到4。4與稀硫酸、乙醇回流反應(yīng)24h，氯仿提取，用NaOH調(diào)節(jié)pH至中性，干燥得到5。5與N-乙酰哌嗪（N-Acetylpiperazine，CAS 13889-98-0）和三乙胺（溶劑為氯仿）回流反應(yīng)1.5h，干燥得到6。6與3-(乙胺基)丙酸乙酯、碳酸氫鈉回流反應(yīng)2h，氯仿提取得到7。7先與乙醇鈉、甲苯在室溫反應(yīng)2h，再與四氯苯醌（CAS 118-75-2）、吡啶和氯仿回流反應(yīng)0.5h，得到8。向8中加入鹽酸，回流攪拌3h，活性炭脫色，冷卻得到晶體，加入氫氧化鈉，再用乙酸調(diào)節(jié)pH至7.5，結(jié)晶、過(guò)濾、水洗、干燥，即可得到1。反應(yīng)式如下：
圖1為依諾沙星的合成路線
適用于由敏感菌引起的下列感染：
1.泌尿生殖系統(tǒng)感染，包括單純性及復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎(包括產(chǎn)酶株所致者)。
2.呼吸道感染，包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染及肺部感染。
3.胃腸道感染，由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致者。
4.傷寒。
5.骨和關(guān)節(jié)感染。
6.皮膚軟組織感染。
7.敗血癥等全身感染。
1.胃腸道反應(yīng)較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。
3.過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多形性紅斑及血管神經(jīng)性水腫。少數(shù)患者有光敏反應(yīng)。
4.偶可發(fā)生：(1)癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識(shí)混亂、幻覺、震顫。(2)血尿、發(fā)熱、皮疹等間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。(3)靜脈炎。(4)結(jié)晶尿，多見于高劑量應(yīng)用時(shí)。(5)關(guān)節(jié)疼痛。
5.少數(shù)患者可發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細(xì)胞降低，多屬輕度，并呈一過(guò)性。
對(duì)本品及氟喹諾酮類藥過(guò)敏、缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者禁用。
有關(guān)依諾沙星的藥理作用、適應(yīng)癥、合成方法、注意事項(xiàng)等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-12-28）
1.與食物同服可能影響本品的口服吸收，宜空腹服用，或進(jìn)餐前至少1小時(shí)、餐后至少2小時(shí)服用本品。胃酸的減少也可能使本品的口服后吸收減少。
2.由于目前大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥者多見，應(yīng)在給藥前留取尿培養(yǎng)標(biāo)本，參考細(xì)菌藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。
3.本品大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時(shí)可發(fā)生結(jié)晶尿。為避免結(jié)晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持24小時(shí)排尿量在1200mL以上。
4.腎功能減退者，需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。
5.應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、重度光敏反應(yīng)。應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)避免過(guò)度暴露于陽(yáng)光，如發(fā)生光敏反應(yīng)需停藥。
6.肝功能減退時(shí)，如屬重度(肝硬化腹水)可減少藥物清除，血藥濃度增高，肝、腎功能均減退者尤為明顯，均需權(quán)衡利弊后應(yīng)用，并調(diào)整劑量。
7.原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者，例如癲癇及癲癇病史者均應(yīng)避免應(yīng)用，有指征時(shí)需仔細(xì)權(quán)衡利弊后應(yīng)用。
1.尿堿化劑可減低本品在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。
2.本品與茶堿類合用時(shí)可能由于與細(xì)胞色素P450結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，導(dǎo)致茶堿類的肝消除明顯減少，血消除半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動(dòng)、抽搐、心悸等，應(yīng)避免合用，不能避免時(shí)應(yīng)測(cè)定茶堿類血藥濃度并調(diào)整劑量。
3.環(huán)孢素與本品合用時(shí)，其血藥濃度升高，必須監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血濃度，并調(diào)整劑量。
4.本品與抗凝藥華法林合用時(shí)可增強(qiáng)后者的抗凝作用，故應(yīng)避免二者合用。不能避免時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間，并調(diào)整劑量。
5.丙磺舒可減少本品自腎小管分泌約50%，合用時(shí)可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性。
6.本品干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因消除減少，血消除半衰期延長(zhǎng)，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，故應(yīng)避免二者合用。不能避免時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者咖啡因的血藥濃度并調(diào)整劑量。
7.含鋁、鎂的制酸藥可減少本品的口服吸收，不宜合用。
8.本品與非甾體類抗炎藥芬布芬合用時(shí)，偶有抽搐發(fā)生，因此不宜與芬布芬合用。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未證實(shí)喹諾酮類藥物有致畸作用，但對(duì)孕婦用藥進(jìn)行的研究尚無(wú)明確結(jié)論。鑒于本藥可引起未成年動(dòng)物關(guān)節(jié)病變，故孕婦禁用，哺乳期婦女應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)暫停哺乳。
本品在嬰幼兒及18歲以下青少年的安全性尚未確定。但本品用于數(shù)種幼齡動(dòng)物時(shí)，可致關(guān)節(jié)病變。因此不宜用于18歲以下的小兒及青少年。
老年患者常有腎功能減退，因本品部分經(jīng)腎排出，需減量應(yīng)用。
化學(xué)性質(zhì)
白色或淺黃褐色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，易溶于冰醋酸，微溶于甲醇，極微溶于氯仿或丙酮，幾不溶于乙醇，乙醚或水。熔點(diǎn)220～224℃(從乙醇一二氯甲烷得到)。急性毒性
50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：327，391，236，294靜脈注射；1237，1320，＞2000，＞2000皮下注射；全部＞5000口服。
用途
喹諾酮類廣譜抗感染藥，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌及葡萄糖非發(fā)酵菌有抗菌作用。適用于治療呼吸系統(tǒng)感染，消化道感染，泌尿生殖系統(tǒng)感染以及皮膚、耳鼻眼喉感染，婦科疾病感染
用途
廣譜抗菌素，用于治療革蘭陰性及陽(yáng)性細(xì)菌引起的泌尿、耳、鼻、喉及淺表化膿性疾患等多種感染
用途
該品為第三代喹諾酮類藥。體內(nèi)抗菌作用較氟哌酸強(qiáng)2-9倍。臨床用球必尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、耳鼻喉、皮膚及軟組織感染等。
生產(chǎn)方法
方法1：以2，6-二羥基-5-氟煙酰胺為原料，經(jīng)氯化、酯化、與乙酰哌嗪縮合、與3-乙胺基丙酸乙酯縮合、環(huán)化、脫氫、水解得產(chǎn)品。該路線條件溫和，路線較短，但需特殊試劑四氯苯醌。國(guó)內(nèi)目前主要采用該法。
方法2：另一條路線是以2，6-二氯-3-硝基吡啶為原料，經(jīng)與乙氧羰基哌嗪縮合后，再經(jīng)氨解、乙酰化、還原、重氮化、氟化、水解、與EMME縮合、環(huán)合乙基化、水解得產(chǎn)品。該法氟化反應(yīng)不易控制、環(huán)化需高溫，工藝條件苛刻。
依諾沙星
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品