GS-441524性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝

背景

瑞德西韋(remdesivir，GS-5734)是由美國吉利德科學(xué)公司(GileadScience)研制的一種新型核苷類似物抗病毒藥，是一種RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，可以通過抑制病毒核酸合成而發(fā)揮抗病毒作用。瑞德西韋目前在全球并未上市，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證為抗埃博拉病毒(絲狀病毒)，Ⅲ期試驗(yàn)尚未開始。

制備

1）(3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(芐氧基)-5-(芐氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇的制備，具體如下所述：

向反應(yīng)瓶中加入3.4g7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-4-胺、4.5mL三甲基氯硅烷(TMSCl)和70mL四氫呋喃(THF)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)液冷卻至-78℃，滴加55mL，1.0M正丁基鋰己烷溶液(n-BuLi)，滴加完畢攪拌30分鐘，然后滴加含5.4g(3R，4R，5R)-4-(芐氧基)-5-(芐氧基甲基)-3-氟二氫呋喃-2(3H)-酮的70mLTHF溶液。滴加完畢攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入42mL乙酸淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液濃縮，加入500mL乙酸乙酯稀釋并用250mL飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。所得粘稠液體用硅膠柱層析色譜分離，得到2.6g白色固體產(chǎn)品。

2）(2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(芐氧基)-5-(芐氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-甲腈的制備，具體如下所述：

向反應(yīng)瓶中加入2g(3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(芐氧基)-5-(芐氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-醇、100mL二氯甲烷、3.4mL三甲基腈硅烷(TMSCN)、2.79g三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。將該溶液在-20℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完畢向反應(yīng)液中加入50mL飽和NaHCO3溶液，加入300mL乙酸乙酯和100mL水。將有機(jī)層分離并用100mL飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。所得粘稠液體用硅膠柱層析色譜分離，得到0.82g白色固體。

3）(2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-甲腈的制備如下所述：

向反應(yīng)瓶中加入1.1g(2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(芐氧基)-5-(芐氧基甲基)-3-氟四氫呋喃-2-甲腈和120mL二氯甲烷，攪拌冷卻至0℃。將77mL1.0MBBr3的二氯甲烷溶液加入到反應(yīng)液中，攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)液冷卻至-78℃，加入34mL三乙胺，然后加入200mL甲醇，升溫至室溫。反應(yīng)液減壓濃縮，加入200mL飽和碳酸氫鈉溶液和200mL二氯甲烷，萃取分液，有機(jī)相減壓濃縮。將濃縮液用硅膠柱層析色譜分離，得到0.34g白色固體，即中間體2瑞德西韋母核。

貓傳染性腹膜炎治療藥物

貓傳染性腹膜炎（FIP）是一種毀滅性且?guī)缀蹩偸侵旅呢埐。从谄胀ㄘ埞跔畈《荆‵ECV）的突變，這種突變感染了全世界40-80％的貓。 GS-441524，也稱為GS-5734，是貓傳染性腹膜炎(FIP)病毒的有效抑制劑。GS-441524對貓傳染性腹膜炎(FIP)病毒有較強(qiáng)的抑制作用。GS-441524是具有藥理活性的核苷三磷酸分子的分子前體。這些類似物可作為病毒RNA依賴RNA聚合酶的替代底物和RNA鏈終止物。GS - 441524在貓科動(dòng)物細(xì)胞無毒濃度高達(dá)100?，有效抑制FIPV復(fù)制CRFK細(xì)胞培養(yǎng)和自然感染貓腹膜巨噬細(xì)胞濃度低至1。

用途

GS-441524是一種小分子，學(xué)名三磷酸核苷競爭性抑制劑，對許多RNA病毒表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗病毒活性。可以抑制幾種不同類型的RNA病毒的復(fù)制，如人畜共患嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(SARS)冠狀病毒、中東呼吸綜合征病毒、埃博拉病毒、拉沙熱病毒、Junin病毒和呼吸道合胞病毒等，同時(shí)在廣泛的細(xì)胞系中具有較低的細(xì)胞毒性。

GS-441524是什么？

GS-441524是繼GC376之后治療貓傳染性腹膜炎（FIP）的第二種靶向抗病毒藥物。
GS-441524是Gilead Sciences(全球抗病毒領(lǐng)域NO.1)提供給UC Davis分校（全球獸醫(yī)NO.1）Perdersen NCjiaoshou2及其傳腹科研主題的一種小分子核苷酸類似物，是一種可抑制貓傳腹病毒(FIP)復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是合成具有藥理學(xué)活性的核苷三磷酸的前提分子。

作用機(jī)理

GS-441524在細(xì)胞內(nèi)通過細(xì)胞激酶磷酸化為核苷一磷酸（NMP），接著轉(zhuǎn)變成具有活性的三磷酸代謝物（NTP結(jié)構(gòu)類似物）。在病毒RNA合成中，活性NTP結(jié)構(gòu)類似物充當(dāng)天然三磷酸核苷的競爭物與天然核苷（ATP、TTP、CTP、GTP）競爭參與RNA的轉(zhuǎn)錄，當(dāng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中插入GS-441524分子，轉(zhuǎn)錄將提前終止，進(jìn)而抑制病毒RNA轉(zhuǎn)錄過程。

GS-441524 上下游產(chǎn)品信息

上游原料

下游產(chǎn)品

GS-441524 試劑級價(jià)格

更新日期	產(chǎn)品編號	產(chǎn)品名稱	CAS編號	包裝	價(jià)格
2025/02/08	HY-103586	GS-441524 GS-441524	1191237-69-0	10mM * 1mLin DMSO	160元
2025/02/08	HY-103586	GS-441524 GS-441524	1191237-69-0	50mg	366元

GS-441524 生產(chǎn)廠家

 

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