53714-56-0
中文名稱
亮丙瑞林
英文名稱
Leuprorelin
CAS
53714-56-0
分子式
C59H84N16O12
MDL 編號(hào)
MFCD00167544
分子量
1209.4
MOL 文件
53714-56-0.mol
更新日期
2025/03/17 12:04:32
53714-56-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
醋酸亮丙瑞林亮丙瑞林(LEUPRORELIN)
亮丙瑞林
5-氧代-L脯氨酰-L組氨酰-L色氨酰-L絲氨酰-L酪氨酰-D亮氨酰-L亮氨酰-L精氨酰-N-乙基-L脯氨酰胺單醋酸鹽
醋酸亮氨酰基脯氨酸
利普安
英文別名
5-OXOPRO-HIS-TRP-SER-TYR-D-LEU-LEU-ARG-PRO-NHC2H5[DES-GLY10, DLEU6, PRO9]-LH-RH, ETHYL AMIDE
[DES-GLY10, DLEU6, PRO9]-LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE, ETHYL AMIDE
[DES-GLY10, DLEU 6, PRONHET9]
(DES-GLY10,D-LEU6,PRO-NHET9)-GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE
(DES-GLY10,D-LEU6,PRO-NHET9)-LHRH
[DES-GLY10, D-LEU6, PRO-NHET9]-LH-RH (HUMAN)
(DES-GLY10,D-LEU6,PRO-NHET9)-LUTEINIZING HORMONE-RELEASING FACTOR
(DES-GLY10,D-LEU6,PRO-NHET9)-LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE
[DES-GLY10, D-LEU6, PRO-NHET9]-LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE HUMAN
DES-GLY10,[P-LEU6]-LH-RH ETHYLAMIDE
GLP-HIS-TRP-SER-TYR-D-LEU-LEU-ARG-PRO-NHET
LEUPROLIDE
LEUPROLIDE ACETATE
LEUPROLIDE (HUMAN)
LEUPRORELIN
LEUPRORELIN ACETATE
LH-RH LEUPROLIDE
PGLU-HIS-TRP-SER-TYR-D-LEU-LEU-ARG-PRO-NHET
PGLU-HIS-TRP-SER-TYR-P-LEU-LEU-ARG-PRO-NHET
所屬類別
藥物: 抗腫瘤藥: 其它抗腫瘤藥物物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性質(zhì)絨毛狀固體。旋光度：-31.7°
外觀性狀蓬松固體。[α]D23-31.7°(C=1，1%乙酸)。
比旋光度D25 -31.7° (c = 1 in 1% acetic acid)
密度1.44±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件−20°C
溶解度DMSO（少許）、甲醇（少許）、水（少許）
酸度系數(shù)(pKa)9.82±0.15(Predicted)
形態(tài)neat
水溶解性Soluble in water at 1mg/ml
穩(wěn)定性吸濕性
InChIKeyRGLRXNKKBLIBQS-VAZQWRJQNA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)53714-56-0(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H360
安全說明S22-S24/25
WGK Germany2
RTECS號(hào)OH6390000
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)53714-56-0(Hazardous Substances Data)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
為促性腺激素(GnRH)的九肽合成類似物，能促使垂體前葉釋放黃體生成激素(LHRH)和卵泡刺激素(FSH)，調(diào)節(jié)性腺激素分泌，提高睪丸酮和二氫睪丸酮的血清濃度，從而達(dá)到治療生殖系統(tǒng)疾病的功能。用于治療前列腺癌、子宮肌瘤、卵巢囊腫、乳癌及小兒隱睪癥等。用途二
主要用于前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥。制劑有注射劑。制備方法
方法一
苯酚和光氣反應(yīng)，生成氯甲酸苯酯，再和叔丁醇反應(yīng)，生成叔丁氧基甲酸苯酯，接著和肼反應(yīng)后，再亞硝化生成疊氮甲酸叔丁酯，然后和亮氨酸反應(yīng)，得到亮氨酸側(cè)鏈。同樣可以得到脯氨酸側(cè)鏈。
絲氨酸和氯化芐反應(yīng)以保護(hù)羥基，再和疊氮甲酸叔丁酯反應(yīng)得到絲氨酸側(cè)鏈。
和絲氨酸相似，可以得到酪氨酸及組氨酸的側(cè)鏈。
疊氮甲酸叔丁酯和色氨酸反應(yīng)后，再和2，4，6-三甲氧基苯磺酰氯反應(yīng)成酯，得到色氨酸側(cè)鏈。
疊氮甲酸叔丁酯和精氨酸反應(yīng)，再和對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到精氨酸側(cè)鏈。
得到上述的側(cè)鏈后，再進(jìn)行接肽，然后和乙胺反應(yīng)，再水解或氫解脫去保擴(kuò)基后，精制提純得到利普安。
常見問題列表
激素類藥物
亮丙瑞林（Leuprorelin，C59H84N16O12）是由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽類，為促性腺素釋放素（GnRH）類似物，治療在用藥的初期可對(duì)垂體性腺系統(tǒng)起到興奮作用。隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，興奮作用轉(zhuǎn)變?yōu)橐种菩Ч?，?duì)于睪丸和卵巢的功能都起到抑制作用，降低體內(nèi)睪酮和雌二醇水平，臨床上主要用于治療性激素水平過高的相關(guān)疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、性早熟、前列腺癌以及乳腺癌。肽類藥物口服易被胃腸道肽酶降解，臨床大多需注射給藥。1985年由美國(guó)Abbvie公司開發(fā)的亮丙瑞林普通注射液在美國(guó)上市，需每日注射一次，因半衰期短而臨床治療周期長(zhǎng)需頻繁注射，患者順應(yīng)性較差。
1989年01月26日，由日本Takeda公司和Abbvie公司聯(lián)合開發(fā)（Takeda公司負(fù)責(zé)亞太市場(chǎng)，Abbvie公司負(fù)責(zé)美國(guó)市場(chǎng)）的注射用醋酸亮丙瑞林微球（商品名：Lupron Depot）在美國(guó)獲批上市，規(guī)格為7.5 mg。該產(chǎn)品采用微球技術(shù)使藥物緩慢釋放，每月肌肉注射一次，后續(xù)相繼推出了3.75 mg、11.25 mg、15 mg、22.5 mg、30 mg和45 mg，將注射頻率延長(zhǎng)至3個(gè)月、4個(gè)月甚至6個(gè)月，具有緩釋作用的微球制劑有效地提高了患者用藥依從性。
注射用醋酸亮丙瑞林微球產(chǎn)品根據(jù)適應(yīng)癥的不同，開發(fā)了多種規(guī)格。用于治療晚期前列腺癌的規(guī)格有7.5 mg（1M）、22.5 mg（3M）、30 mg（4M）、45 mg（6M），用于治療子宮內(nèi)膜異位和平滑肌瘤的規(guī)格有3.75 mg（1M）、11.25 mg（3M），用于治療中樞性性早熟（商品名：Lupron Depot-PED Kit）的規(guī)格有7.5 mg（1M）、11.25 mg（1M和3M）、15 mg（1M）和30 mg（3M），其中1M制劑采用的聚合物緩釋材料為PLGA，而3M、4M、6M制劑采用的聚合物緩釋材料為PLA。此外，為盡可能開發(fā)注射用醋酸亮丙瑞林微球產(chǎn)品的臨床價(jià)值，3.75 mg（1M）和11.25 mg（3M）規(guī)格分別與5 mg醋酸炔諾酮片（每日口服）組成聯(lián)用產(chǎn)品（商品名：Lupaneta Pack），用于子宮內(nèi)膜異位癥疼痛癥狀的初步處理和癥狀復(fù)發(fā)的處理。
應(yīng)用
亮丙瑞林與戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triprelin)、那法瑞林(Nafarelin)是目前臨床上常用的幾種藥物去除卵巢法治療絕經(jīng)前乳腺癌及前列腺癌的藥物（簡(jiǎn)稱GnRH-a類藥物），GnRH-a類藥物與GnRH結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)垂體GnRH受體，當(dāng)垂體GnRH受體被GnRH-a全部占滿和耗盡后，對(duì)垂體將產(chǎn)生降調(diào)節(jié)作用，即垂體分泌的促性腺激素減少，從而導(dǎo)致卵巢分泌的性激素明顯下降，類似手術(shù)切除卵巢，稱為藥物去除卵巢法(medical oophorectomy)。
亮丙瑞林為促性腺素釋放素(GnRH)類似物，是由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽類。本品能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能，對(duì)蛋白分解酶的抵抗力和對(duì)垂體GnRH受體的親和力均強(qiáng)于GnRH，促進(jìn)黃體生成素 (LH)釋放的活性約為GnRH的20倍，對(duì)腦垂體-性腺功能的抑制作用也較GnRH強(qiáng)。用藥初期，卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出現(xiàn)短暫升高，隨后，由于垂體的反應(yīng)性降低， FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制，從而對(duì)性激素依賴性疾病(如前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥等)有治療作用。
目前臨床上主要使用亮丙瑞林的醋酸鹽，是由于醋酸亮丙瑞林室溫下性能更穩(wěn)定，但注射溶液一旦打開或利用專用溶劑將滅菌粉末配成溶液后應(yīng)立即使用，剩余藥液應(yīng)廢棄。可用于子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤、青春期中樞性性早熟、絕經(jīng)前乳腺癌及前列腺癌的藥物去勢(shì)治療，也用于常規(guī)激素治療禁忌或無效的功能性子宮出血。也可作子宮內(nèi)膜切除術(shù)前用藥，可使內(nèi)膜均勻變薄，減輕水腫，降低手術(shù)難度。
藥代動(dòng)力學(xué)
醋酸亮丙瑞林口服無效。皮下或肌內(nèi)注射吸收良好。單次皮下注射3.75mg，1～2日血藥濃度達(dá)峰值為1～2ng/ml。用于前列腺癌時(shí)，每次皮下注射3.75mg，每 4周1次，共注射3次，達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.1～1ng/ml。本品在體內(nèi)水解為4種降解產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄。單次皮下注射28日后原形藥和代謝物的尿排泄率分別為2.9%和1.5%。用法與用量
皮下注射：① 前列腺癌、絕經(jīng)前乳腺癌，每次 3.75mg，每4周1次。
②子宮內(nèi)膜異位癥，每次3.75mg，每4周1 次，初次給藥于經(jīng)期第1～5日。
③子宮肌瘤，每次1.88mg，每4 周1次。體重過重或子宮明顯增大的患者，劑量應(yīng)增至每次 3.75mg，初次給藥于經(jīng)期開始后的第1～5日。
④中樞性性早熟，每次30μg/kg，每4周1次，按患者癥狀可增至90μg/kg。用藥前應(yīng)附加的2ml溶劑，將瓶?jī)?nèi)藥物充分混懸均勻，混合時(shí)勿起泡沫。
臨床評(píng)價(jià)
臨床治療睪丸未切除的前列腺癌，有效(至少有1個(gè)腫瘤縮小50%以上)者為86%，1年生存率為87%，146周后仍有50%患者生存，明顯優(yōu)于乙烯雌酚治療組。對(duì)乳腺癌治療，其效果與卵巢去勢(shì)術(shù)相似，故對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌具有良好效果。不良反應(yīng)
①對(duì)肝臟的損害：偶見肝功能異常(血氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶升高)，使用本品長(zhǎng)效制劑后，國(guó)外有出現(xiàn)腹水的報(bào)道。②胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐、食欲不振等。
③泌尿生殖系統(tǒng)：出現(xiàn)性欲減退、血尿酸、血尿素氨升高，女性患者可出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、陰道分泌物減少、白帶增多、乳房脹滿感或萎縮，男性患者可出現(xiàn)乳房女性化、睪丸萎縮、陽(yáng)瘺、夜尿、尿頻等。
④其他：偶有貧血、白細(xì)胞減少等，可見面部多毛或脫發(fā)、痤瘡、皮疹、瘙癢以及心電圖異常、心胸比例增大等，尚有聽力減退、耳鳴、甘油三酯升高。用藥局部可見疼痛、硬結(jié)、發(fā)紅、發(fā)冷等。
注意事項(xiàng)
1.對(duì)本品及GnRH衍生物或合成類似物過敏者、原因不明的陰道出血者、孕婦和哺乳期婦女禁用。2.伴有脊髓壓迫者、輸尿管梗阻者、老年人及生理功能低下者、充血性心力衰竭者或有心血管病史者、血栓栓塞患者、有骨質(zhì)疏松史者慎用。
3.乙醇可加重本品的不良反應(yīng)。
4.首次注射亮丙瑞林時(shí)，在注射前先使用雄激素拮抗劑1周，以減輕骨痛等不良反應(yīng)。
5.本品僅供皮下注射，不得靜注，因可誘發(fā)血栓。
6.注射所用針頭不得小于 23號(hào)，皮下注射選用上臂、腹部、臀部，每次須換位，針頭不得插入血管，病人不得按摩注射部位。