876-08-4

152460-10-1

404844-11-7

1. 將6-甲基-N1-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺（10.0g，36.0mmol）和三乙胺（10.0ml，72.2mmol）溶于四氫呋喃（100mL）中。在攪拌下將溶液冷卻至0℃并保持10分鐘。 2. 逐滴加入4-(氯甲基)苯甲酰氯（7.8g，41.4mmol）的四氫呋喃（50mL）溶液。在0℃下攪拌4小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中滴加水（500ml），出現(xiàn)淡黃色沉淀。 3. 通過抽濾收集沉淀，用水（2×500ml）洗滌，并在減壓下干燥，得到4-(氯甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺（15.1g，收率：97.4％），為淺黃色固體。 4. 將該物質(zhì)（4g，93mmol）和叔丁基哌嗪甲酸酯（8.8g，465mmol）溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮（20mL）中。將溶液在微波條件下在120℃下反應(yīng)1小時(shí)。 5. 冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷（50mL）。用1M鹽酸（20mL）萃取所得混合物。酸性水相用碳酸鈉中和，然后用二氯甲烷（2×50mL）萃取。 6. 將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。通過柱色譜（戊烷/乙酸乙酯）純化粗產(chǎn)物，得到4g的4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)叔丁基)氨基)苯基)氨基甲?；?芐基)哌嗪-1-羧酸酯（72％收率），為黃色固體。 7. 將該物質(zhì)（580mg，1mmol）溶于鹽酸的乙酸乙酯溶液（5mL，4M）中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮，得到N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的鹽酸鹽。 8. (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸（EPA，0.27g，0.92mmol）與HATU（0.47g，1.24mmol）、三乙胺（0.25g，2.49mmol）和N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的鹽酸鹽（0.4g，0.83mmol）在15 mL二氯甲烷中反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。 9. 將反應(yīng)混合物用二氯甲烷（100mL）稀釋。有機(jī)層用氯化銨水溶液（3×100mL）、鹽水（3×100mL）洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜法（梯度洗脫，2:1戊烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯）純化得到的殘余物，得到0.4g 4-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺（產(chǎn)率62％）。

參考文獻(xiàn)：

[1] ChemMedChem, 2017, vol. 12, # 7, p. 487 - 501

[2] Patent: WO2014/204856, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0310-0311

[3] Patent: WO2006/71130, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 25-27

[4] Tetrahedron Letters, 2012, vol. 53, # 49, p. 6657 - 6661

[5] Patent: US9095622, 2015, B2. Location in patent: Page/Page column 33