1206161-97-8
中文名稱
N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺
英文名稱
GPLG0634
CAS
1206161-97-8
分子式
C21H23N5O3S
MDL 編號(hào)
MFCD20527867
分子量
425.51
MOL 文件
1206161-97-8.mol
更新日期
2025/08/04 10:30:48

基本信息
中文別名
FILGOTINIB (GLPG0634) 無結(jié)構(gòu)圖N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺
英文別名
GLPG634SYN1158
GLPG0634
GPLG0634
GLPG0634 (analog)
GLPG0634(filgotinib)
Filgotinib (GLPG0634)
N-(5-(4-((1,1-Dioxidothiomorpholino)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopro
N-(5-(4-((1,1-Dioxidothiomorpholino)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide
N-[5-[4-[(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide
所屬類別
生物化工:JAK 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)229 - 231°C
密度1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件-20°C
溶解度溶于DMSO(15mg/ml加熱)
酸度系數(shù)(pKa)8.04±0.20(Predicted)
形態(tài)固體
顏色米白色
穩(wěn)定性從購(gòu)買之日起 2 年內(nèi)保持穩(wěn)定。 DMSO 溶液可在 -20°C 下保存長(zhǎng)達(dá) 1 個(gè)月。
InChIInChI=1S/C21H23N5O3S/c27-20(17-8-9-17)23-21-22-19-3-1-2-18(26(19)24-21)16-6-4-15(5-7-16)14-25-10-12-30(28,29)13-11-25/h1-7,17H,8-14H2,(H,23,24,27)
InChIKeyRIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(C(NC2N=C3N(N=2)C(C2=CC=C(CN4CCS(=O)(=O)CC4)C=C2)=CC=C3)=O)CC1
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
一種高效、選擇性的JAK1抑制劑,能夠有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性,IC50值分別為10nM、28nM、810nM和116nM。Filgotinib is a potent and selective JAK1 inhibitor. It is considered a promising agent as it inhibits JAK1 selectively. Filgotinib displayed a selectivity of 30-fold for JAK1- over JAK2-dependent signaling. GLPG0634 dose-dependently inhibited Th1 and Th2 differentiation and to a lesser extent the differentiation of Th17 cells in vitro.常見問題列表
JAK1抑制劑
非戈替尼是一種口服的選擇性和可逆的Janus激酶1(JAK1)抑制劑,由Galapagos NV發(fā)現(xiàn)并和Gilead合作開發(fā)。其主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
作用機(jī)制
非戈替尼通過選擇性抑制JAK1,減少炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病的發(fā)病機(jī)制。
批準(zhǔn)情況
非戈替尼已獲得歐洲藥品管理局(EMA)的批準(zhǔn),用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
合成
以2-氨基吡啶139與乙氧羰基異硫氰酸酯反應(yīng)開始,發(fā)生縮合反應(yīng),生成硫脲140,作為粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。硫脲140在乙醇和甲醇的混合溶劑中與羥胺鹽酸鹽反應(yīng),扣環(huán)形成氨基吡啶三氮唑子結(jié)構(gòu)141。立即在?;磻?yīng)條件下處理,構(gòu)建環(huán)丙基酰胺結(jié)構(gòu)。通過將141暴露于氨和甲醇中,生成雜環(huán)142,總產(chǎn)率為79%。雜環(huán)142與硼酸143進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。將苯甲醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴化物145。溴化物145進(jìn)一步與胺146反應(yīng),形成非戈替尼。
生物活性
Filgotinib(GLPG0634)是一個(gè)選擇性JAK1抑制劑,其對(duì)JAK1, JAK2, JAK3,和TYK2的IC50分別為10 nM, 28 nM, 810 nM,和116 nM。Phase 2。體外研究
在細(xì)胞系中,GLPG0634抑制IL-2和IL-4誘導(dǎo)的JAK1/JAK3/γc信號(hào)和IFN-αB2誘導(dǎo)的JAK1/TYK2 II型受體信號(hào),IC50值范圍為150 到760 nM。GLPG0634對(duì)JAK/STAT信號(hào)中JAK1激酶比對(duì)JAK2激酶在細(xì)胞水平上顯示出更高的選擇性。此外,GLPG0634也會(huì)抑制Th1,Th2,和Th17細(xì)胞的分化。體內(nèi)研究
口服給藥后,大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度適中(45%),而小鼠體內(nèi)很高(~100%)。在大鼠和小鼠CIA模型中,F(xiàn)ilgotinib (30 mg/kg 每天 (大鼠);50 mg/kg一天兩次 (小鼠))劑量依賴性減少炎癥,軟骨,和骨退化現(xiàn)象。 Filgotinib (GLPG0634)在DSS處理的小鼠體內(nèi)研究表明,JAK1的抑制在臨床前小鼠模型中足以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)的療效,在發(fā)炎的結(jié)腸中與STAT3磷酸化的抑制相關(guān)。靶點(diǎn)
Target | Value |
JAK1
(Cell-free assay) | 10 nM |
JAK2
(Cell-free assay) | 28 nM |
TYK2
(Cell-free assay) | 116 nM |
JAK3
(Cell-free assay) | 810 nM |